完善评价体系 规范研究方法 加强剂量研究——专家为中药新药临床研究“开处方”
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中医药是我国特有的医药卫生资源，中药与现代制药技术结合将产生无与伦比的原创性优势。正因为如此，近年来中药新药研究越来越受到国内众多研究机构的青睐。1985年，我国中药新药临床研究开始起步并逐步推广，1998年，药品临床试验管理规范(GCP)广泛普及。经过20年的研发实践，中药新药研究水平取得了长足进步，临床试验质量逐年提高。然而，从总体上来讲，我国的中药新药的临床研究仍然有待完善。参加本届研讨会的部分专家表示，一方面，由于产业化生产和大规模临床应用的现实，中成药应用已经突破了传统中医对于成药的应用范围和应用方式，已具有群体化用药的特征，因此中药新药研究需符合药品研究的一般规律；另一方面，因中药的组成、作用方式等存在特殊性，对其的临床研究也必须体现其相应特点。
■中药临床疗效评价方法应多元化
▲问题：疗效评价方法单一，不符合中医药特点
中药多为含有多种药效物质的复方，具有效应途径及靶标多，但效应强度较低的作用特点。如很多治疗冠心病心绞痛的中药，虽然不如硝酸酯类药物那么速效、强效，但作用缓和、持久(一般4周后可以达到明显疗效)，也没有硝酸酯类药物的头痛、颜面潮红、心悸等副作用及耐药现象，且具有改善血液流变学、改善心功能、诱导内源性保护机制、提高心肌缺血预适应能力的作用，还可以改善患者的气虚血瘀证候，增强体质，提高患者的生活质量和工作能力等。中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼指出，中药多以整合调节的综合效应为优势，在临床疗效上呈现出起效慢但作用时间持久、远后效应和综合效应较好的特点。然而，目前的中药新药临床疗效评价标准基本上是参照西医的标准制定的，未能完全体现中药的疗效作用特点和优势。在医学模式、诊疗思维及治疗方法都发生了巨大变化，国际上有关新药评价的理念、方法日益改进的今天，这一评价方法有很大的局限性。
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另外，张伯礼认为，中药新药个性化的疗效特点还未得到应有的重视。目前，中药新药疗效评价存在着严重的趋同倾向：均按统一的指导原则、一个标准来进行评价，缺少个性化特点的观察和总结。如治疗气虚血瘀型心绞痛的中药新药有数十种之多，其处方不同，制剂工艺各异，但其疗效评价、临床特点在说明书中却鲜有差异。然而实际情况却是，这些药并不是没有差异，只是每个新药的作用特点在临床试验设计中被忽略，在临床研究中未被加以注意和观察，在资料总结分析中没有得到提炼。
▲处方：建立多元化的、符合中医药特点的疗效评价体系
张伯礼认为，对中药有效性的评价应该从多角度进行，如根据中药新药的功效主治，宜分类进行评价，注重中药新药个性化的疗效特点；中药新药疗效评价指标要与时俱进，应当根据以往的临床经验，参考实验研究结果，在临床试验设计中，将可能具有的优势，有针对性地设计到疗效评价指标体系中去。这样既有利于发现中药新药的临床作用特点、疗效优势，也有利于指导临床合理应用。
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张伯礼说，按功效主治分，可以将中药分为三类进行评价。一类是以治疗某种疾病为主的药物，如治疗冠心病心绞痛。对于这类中药新药，应以西医疾病诊疗标准为主、证候疗效为为辅进行评价。一类是以改善某种症状为主的药物，如治疗头痛、失眠、咳嗽等。对于这类中药新药，应在参照西医诊疗标准的基础上，注重症状改善的评价。还有一类是以治疗某种中医证候为主的中药，如治疗肝胃不和证、热毒壅盛证等。对这类中药新药应以证候疗效为主要评价依据，而淡化对疾病的评价。目前，证候的标准化和客观化基础研究取得了较大进展，为以证候为主进行中药新药疗效评价奠定了基础。
对此问题，南京中医药大学常州附属医院的申春悌教授也认为，中药新药临床疗效应采用病证结合的多指标的综合评价方法。在无病有症时应以症状的变化为目标进行评价，在无证可辨时，应该以病的检测指标作为评价标准，在有证可辨时进行病证结合的综合评价。同时，病证结合的中医临床疗效评价指价和方法的研究，应该在对病的辨证规范研究的基础上进行。疾病所属各“证”规范了，病证结合的中医疗效指标和方法也会得到相应的规范。申春悌表示，中药新药临床试验应在“金标准”确定的病的基础上，根据研究药品的治疗功能，对该病的临床表现，进行中医基础证和各型的分析，对治疗基础证(病)、治疗各证类、基础证和型共治(病证同治)的药物，分别进行客观的疗效评价。
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张伯礼介绍，现在国际上的药物评价指标与方法日新月异，总体上更强调终点结局的评价，但对能反映临床价值的中间指标也给予重视。这些中间指标往往更能体现中药的优势。如对降压药的评价，过去仅以血压降低幅度来评价降压药的优劣，而目前对血压节律的评价也日益受到重视，如更加关注夜间血压较白天下降百分率>10%的“杓型”血压能否下降为充分的受益与风险的比较；以前期小规模有效性研究的信息支持规模更大、目的性更强的后续研究，最终以一定规模的临床研究证据支持药品上市。依据这一原则，国家食品药品监督管理局药品审评中心审评二部部长张磊博士列举了目前中药新药临床研究方面存在的一些缺陷，如已上市阳性药多无安慰剂对照的疗效数据，将其作为对照药有一定不足；Ⅱ期与Ⅲ期临床试验的目的混淆，研究的逻辑性不强；设计模式化，缺乏针对药物和适应症定位特点的试验设计；收益与风险权衡的数据不充分；设计的样本量不足，以至未能说明其有效性。
中国中医科学院西苑医院神经科的李涛教授，以治疗脑梗死的中药新药研究为例，指出虽然我国在该领域已经积累了丰富的经验，但与国际通行的脑梗死临床试验设计比较，仍然存在一些不合理的地方。具体来说，在纳入时间上，目前治疗脑梗死的中药新药临床试验大多根据脑血管病临床分期作为纳入依据，集中于脑梗死急性期和恢复期的治疗。而过宽的入选时间窗却往往缺乏相应的动物实验的支持。
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在病情程度方面，国外西药的临床试验倾向于选择除昏迷患者之外的中、重度患者作为试验对象。它的优点在于避免了轻症卒中患者的自然缓解因素对药物临床试验的干扰，而更有利于准确地评估药物的治疗作用。然而，在脑梗死的中药治疗临床试验中，不宜选择昏迷的患者，对于入选的病例仍然需要考虑根据病情的轻、中、重度情况做分层处理。因为，脑梗死不同临床类型具有不同的发病机理和临床过程，病情严重程度和预后均存在较大差异，不同的脑梗死类型之间存在明显的异质性，这一特点决定了脑梗死不同类型的临床试验中，疗效测量与测量时点不应当采用同一直曜己头椒ā?br> 另外，李涛指出，中药新药的临床试验中普遍采用“阳性”中药作为对照。然而，由于这些“阳性”中药绝大多数并没有经过安慰剂对照，无法确定其真正的有效率究竟在什么水平，尤其是作为恢复期临床试验对照药物时，对其疗效很难做出确切的判断，其试验结果的科学性难免受到质疑。这是中药新药临床试验质量不高、难以得到认同的关键因素之一。在我国当前的医疗环境中，对于脑梗死这种严重危害健康的疾病，临床试验中实施安慰剂对照尚有相当难度。因此，为了避免“假阳性”对照的误导，作为一种替代方案，可以考虑在将除溶栓治疗以外的某些无肯定疗效的西药作为基础治疗的情况下，采用试验药物与安慰剂进行对照。
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▲处方：规范临床科研设计与执行
李涛强调，由于我国缺乏具有一定强制性和内容具体的临床试验指南，导致即便是功能定位相似的不同药物的临床试验方案之间仍可能存在较大差异，缺乏可比性，其试验的结果难以得到国外同行的认同，也给新药管理部门审批带来困难。从这个意义上讲，应当借鉴国外西药的临床试验设计方法，制定内容具体的针对某一疾病的中药临床试验指南，并定期更新
张磊也指出，中药新药一般是根据中医理论、有效成分和有效部位的筛选结果等提出有效性假说，在此基础上通过非临床的药效学研究获得对药物有效性的初步支持，最后通过临床研究对药物有效性进行确证，为上市提供依据。因此，在进行中药新药临床研究之前，必须获得足够的、科学的临床前研究证据。如中药复方口服制剂，应该有中医理论和应用经验的支持；有效成分和有效部位中药，应该有有效部位和有效成分筛选结果的支持；以效成分制成的制剂还应采用合适的动锝幸┐ρ笛椤6杂诓荒苡弥幸嚼砺劾此得鞔Ψ胶侠硇缘闹萍粒?br>要用实验数据来说明。
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张磊认为，良好的设计往往能够解决新药研究中的很多难题。如在药品合适的目标适应症人群、合适的剂量、合适的给药方案、治疗效果和安全性的研究方面，临床试验的目的应参考新药处方、功能特点，以及以往用药经验或前期有效性研究结果制定。一个临床试验一般有一个主要目的，根据需要可设计次要试验目的。临床研究设计应该遵循随机、盲法、对照原则，对受试者要严格控制可变因素，保证不附加治疗方案以外的任何治疗因素。张磊认为，中药新药研究中的诊断标准、疗效判断标准、纳入标准、排除标准的选择应本着公认、先进、可行的原则进行；主要疗效指标、次要疗效指标的选择应符合该试验目的并有针对性，尽可能了解药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄等情况，为临床合理用药提供依据。
针对在中药新药研究中较少设立安慰剂对照的情况，成都中医药大学段俊国教授指出，在中药新药临床试验中设立安慰剂对照具有较大的科学意义，在设计中药新药临床试验时，应重视安慰剂对照的应用。安慰剂能可靠地证明受试药物的疗效，可反映受试药的“绝对”有效性和安全性，所以在很多需要证明受试药绝对作用大小的临床试验中必须选择安慰剂作对照。只有证实受试药显著优于安慰剂时，才能确定受试药本身的药效作用。当研究目标是评价研究性干预措施的有效性和安全性时，使用安慰剂对照通常比阳性对照更能产生科学可靠的结果。另外，安慰剂还有很高的灵敏度，而在很多情况下，非安慰剂对照试验难以区分是有效干预还是无效干预。它还能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚，苯恿慷仁匝橐┪锖桶参考林涞牧菩Ш桶踩裕佣越闲〉难?br>本给予试验药物合适的结论。
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■中药新药剂量探索需走出困惑
▲问题：中药新药剂量研究面临诸多问题
一个良好的剂量探索研究也是药物有效性的主要证据。广东省中医院国家新药(中药)临床试验研究中心副主任梁伟雄教授指出，中药新药剂量探索目前面临诸多的困惑。首先是大部分中药复方制剂由于有中医理论和临床用药经验的支持，人们对其耐受性、大体的用药方案有了一定程度的了解，因而前期临床研究工作如耐受性试验、药代等均可不必进行。但是如果不需要进行Ⅰ期临床试验，没有相关数据，而既往的临床资料说服力又不强，如何推荐有效剂量？在量效关系不明确时，剂量探索的剂量间隔如何确定？一些中药新药制剂完成了人体耐受性试验，但在设计的最高剂量中未发现不良反应，如何推荐有效剂量？是否可以把耐受性试验的最高剂量作为Ⅱ期临床试验的推荐剂量？一些来源于中药有效成分的制剂，在其初次用于人体时，耐受性研究和药代动力学研究是需要的，但复方药效物质往往不明朗，中药复方药代动力学研究方法难度较大，如何确定合理的用药间隔？
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▲处方：加强中药新药剂量研究
梁伟雄教授指出，在中药新药剂量探索中，存在两个关键问题，首先是确定剂量探索合理的剂量和间隔。最理想的方法是针对患者的体型、性别、年龄、伴随疾病及伴随治疗进行调整以反映药效学和药动学的差异的整合。根据有关因素(如疾病，药物的毒性)，初始剂量的范围可以确定为从具有某些有效作用的低剂量至几乎获得全部效应的剂量。
其次是确定剂量探索的临床研究设计方案。当伦理学方面没有问题时，安慰剂(零剂量)哉盏囊庖逯卮蟆5敝幸┬乱┑募亮坑肓菩Ы峁溆邢喙匦裕?br>各剂量组间却无明显差异时，可确定药物的疗效，但不能确定最佳有效剂量，有必要作进一步研究。目前很多Ⅱ期临床试验中只设置了一种剂量，没有与其他剂量的比较研究，即使设置了两个剂量组，但设置的依据也不充分，以至于难以评价。这样的设计得出的结论仅能表明该剂量下可能是安全的和有效的，但并不能说明是较佳的。在Ⅱ期临床研究时，如果不存在伦理学方面的问题，研究人员应考虑设立安慰剂组(零剂量组)进行对照。Ⅱ期临床研究还可以考虑采用Ⅱa、Ⅱb设计。Ⅱa阶段可以采用多种剂量递增设计，以初步评价药物剂量-效应关系。此后，根据Ⅱa阶段研究结果，调整研究设计，继续进行Ⅱb阶段的探索性研究，Ⅱb阶段研究可以采用平行剂量-效应设计，确定药物对目标适应症的剂量-效应关系。
图1为张伯礼院士(前左一)在会场外进行学术交流。
图2为段俊国教授在大会现场发言。
□文/图 本报记者 熊昌彪 王华锋, http://www.100md.com(熊昌彪；王华锋)