肝纤维化与TGF-β和以其为靶位点的治疗策略
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谭淑萍, 吴晓东
肝纤维化;转化生长因子β;信号转导;治疗,谭淑萍,谭淑萍,吴晓东,通讯作者:,电话:,收稿日期:,接受日期:,摘要,关键词:,1肝
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谭淑萍, 中国科学院研究生院 北京市 100049
谭淑萍, 本元正阳基因技术有限公司 北京市 100176
吴晓东, 中国科学院研究生院 北京市 100049
通讯作者: 吴晓东, 100049, 北京市, 中国科学院研究生院. wuxd@gucas.ac.cn
电话: 010-88256349
收稿日期: 2006-06-19 接受日期: 2006-08-14
摘要肝纤维化是细胞外基质(ECM)在肝脏中过量堆积的结果, 是几乎各种慢性肝病的共同病理基础. 转化生长因子β(TGF-β)是一类能够调节细胞生长和分化的多肽, 在肝纤维化的发生、发展过程中起着重要作用, 是最重要的促肝纤维化细胞因子之一. 在细胞及分子水平上, 肝纤维化主要以肝星状细胞(HSC)的活化和TGF-β的异常活性为特征. TGF-β-Smads信号转导通路与肝纤维化的发病机制具有密切关系, 为肝纤维化的防治与治疗提供了新的有效途径. 我们综述了肝纤维化与TGF-β-Smads信号转导通路的关系和以TGF-β为靶位点进行肝纤维化的治疗策略.
关键词: 肝纤维化; 转化生长因子β; 信号转导; 治疗
谭淑萍, 吴晓东. 肝纤维化与TGF-β和以其为靶位点的治疗策略. 世界华人消化杂志 2006;14(32):3126-3130
0 引言
肝纤维化由肝脏受到慢性损伤引起的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)蛋白的堆积所致, 这也是多种慢性肝脏疾病的特征[1], ECM的堆积构成纤维疤痕, 破坏了肝脏的结构, 并发新生肝实质细胞的结节, 导致肝硬化, 从而导致肝细胞的功能紊乱. 严重的肝纤维化导致肝硬化、肝衰竭等并常伴有肝脏移植[2]. 肝纤维化的细胞和分子生物学机制研究已经取得较大的进展, 随着对这些机制与通路的理解, 在损伤、信号转导、活化和基因表达中的关键步骤被分子特征和其他分子或者基因治疗手段靶向化[3], 使严重的肝纤维化被证实是可逆的[4], 这激励了研究者去研发新的抗纤维化药物.
1 肝纤维化肝纤维化是指肝脏内纤维性结缔组织异常增生, 是一种“创伤愈合”的慢性渐进的病理过程, 由于乙醇、缺血、寄生虫、HBV和HCV病毒感染、自体免疫攻击、非酒精性脂肪肝疾病、药物治疗, 以及肝毒素等因素诱发肝细胞损伤, 导致Kupffer细胞和其他类型肝细胞释放细胞因子和可溶因子, 这些因子导致肝星状细胞(hepatocellular stellate cell, HSC)或肝成纤维细胞(myofibroblasts, MFB)库活化与膨胀, 合成大量ECM, 伴随慢性损伤和纤维化, 肝脏的结构和新陈代谢受到破坏, 最后出现硬化和肝癌[3,5].
1.1 肝纤维化的形成机制 引起肝纤维化的刺激因素有物理的、化学的和生物等几个方面, 近年来的研究认为, HSC在这些刺激因素作用下引起的激活, 是肝纤维化发生发展的中心环节[5]. HSC的激活可分为启动(initiation)和持久化(perpetuation)两个阶段. 在启动阶段, 肝细胞受损后释放丝裂原蛋白, 旁分泌作用于HSC, 引起HSC的增殖, 并使肝细胞生长丧失接触抑制, 随后, 活化的Kupffer细胞、内皮细胞及血小板释放细胞因子, 如转化生长因子(transforming growth factor, TGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等, 促进HSC激活, 转化为肌成纤维细胞, 继而进入激活的持久化阶段, 在持久化阶段, HSC维持激活状态并产生纤维化, 此时, MFB分泌的TGF-b和TGF-a作用于其自身, 并促使未转化的HSC向肝成纤维细胞转化. TGF-b是最主要的致病因子, 可以激活转录因子NF-kB, 引起一系列靶基因的激活, 同时, MFB可产生a-平滑肌收缩蛋白和多种ECM, 沉积于肝细胞间隙中, 是纤维化过程中ECM的主要来源. 激活的HSC还可以通过分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)及其抑制物(inhibitors of metalloproteinases, IMP), 引起ECM的增生和异常降解, 从而导致基质重构, 引起肝小叶的破坏. ECM还可能和整合素(integrin)相互作用, 影响有关细胞的结构与功能, 诱导基因表达, 刺激细胞的增殖, 进一步促进肝纤维化的发展 ......
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