脂毒性对胰岛细胞分泌机制的影响
目前认为,脂肪分存潜在的主要机制是脂肪细胞分化能力减低。当营养过量时,脂肪细胞不能进一步增生,也不能分化为新的脂肪细胞,只有以体积增大为代偿。增大的脂肪细胞对胰岛素的抗脂解作用发生抵抗,脂肪细胞内的甘油三酯(TG)大量水解,导致血浆游离脂肪酸(FFA)水平上升。增大的脂肪细胞还降低了脂肪的储备能力。当脂肪过多,超过脂肪细胞的储备能力时,多余的脂肪会分流到肝脏、肌肉和胰腺,导致脂毒性的发生。
脂毒性对胰岛β细胞分泌功能的影响及分子机制
脂毒性对胰岛β细胞的数量和功能均可产生不利影响,例如可增加胰岛β细胞的凋亡或导致胰岛分泌功能异常。
我们对高脂饲养大鼠的研究发现,长期高脂饮食可导致氧化应激增加,使胰岛细胞氧化/抗氧化功能失衡。另外,胰岛β细胞凋亡亦有所增加,可能也与胰岛细胞自身的氧化/抗氧化功能失衡有关。
UCP2是线粒体内膜上的膜蛋白,广泛存在于胰腺、骨骼肌、心脏和肝肾等组织,可使物质氧化产生的能量以热量形式散发,与ATP合成解偶联。近几年的研究发现胰岛β细胞上的UCP2与氧化应激密切相关。我们采用定量PCR技术测定高脂组大鼠胰岛细胞UCP2的表达,发现比对照组增加22.4%,因此推测选择性地上调UCP2基因的表达,可改善β细胞的分泌功能,增加机体能量消耗,有望成为糖尿病治疗的新方向。
, 百拇医药
我们同时发现高脂组胰岛细胞核染色质凝聚,核周间隙扩大,胞浆内质网扩张。与对照组相比,高脂组胰岛细胞caspase-12基因mRNA表达显著升高40.8%,提示长期高脂喂养导致的胰岛β细胞凋亡可能与内质网应激增加有关,且 caspase -12基因的表达在其中起到重要作用。
已知NF-κB是炎症过程的关键调控因子。IκBα是NF-κB的抑制蛋白,在应激状态下与NF-κB解离,促进NF-κB活化,致使炎症反应发生。本研究发现高脂肥胖大鼠胰岛β细胞IκBα的表达明显受到抑制,进一步提示了NF-κB介导的炎症通路参与了β细胞分泌功能紊乱的发生。此外,血FFA水平升高与胰岛β细胞NF-κB mRNA表达呈正相关,表明血FFA水平升高可诱导β细胞NF-κB介导的炎症反应增加,继而导致其凋亡。
胰岛α细胞的胰岛素抵抗分子机制
近期有研究发现在糖耐量异常、2型糖尿病(T2DM)患者甚至肥胖者中,胰岛素水平升高的同时,胰高血糖素(Glc)水平亦明显升高,提示在上述病理状态下也存在α细胞功能紊乱,因此提出2型糖尿病是“双激素病”的理论。
, 百拇医药
我们的研究发现,高脂喂养的大鼠,其胰岛素及Glc水平均升高,且升高的胰岛素并不能抑制Glc分泌,提示α细胞对胰岛素抑制作用不敏感,即存在胰岛素抵抗。
对于α细胞存在胰岛素抵抗的机制,国内外学者的研究已证实α细胞也存在胰岛素信号转导系统。我们分别检测了两组大鼠胰岛α细胞IRS-1、IRS-2、PI3K基因的mRNA表达,发现高脂去β细胞大鼠IRS-2、PI3K表达较正常去β大鼠分别显著降低28.5%和21.3%,证实α细胞胰岛素抵抗是由胰岛素信号转导通路受损所致。其中IRS-2能促进胰岛细胞的复制、新生和存活,在α细胞胰岛素信号转导通路中起主要作用。PI3K处在IRS-1,IRS-2的下游,是胰岛素信号转导通路上非常重要的激酶,高脂去β细胞大鼠的PI3K mRNA表达显著降低,有力证实了α细胞胰岛素信号转导通路下游也存在障碍。进一步研究提示FFA水平升高在α细胞胰岛素抵抗发生中可能也起到重要作用。
越来越多的证据表明T2DM是一种自然免疫和慢性低度炎症性疾病,而炎症是胰岛素抵抗的触发因素。我们推测α细胞自身炎症通路激活,可能参与了α细胞功能紊乱的发生。为此我们检测了去β细胞大鼠NF-κB 及IκBα mRNA的表达,发现高脂肥胖大鼠α细胞NF-κB mRNA的表达较正常鼠显著增高20.5%,IκBα的mRNA的表达也显著受到抑制,提示NF-κB介导的炎症通路参与了α细胞分泌功能紊乱的发生。同时发现,血FFA水平与α细胞NF-κB mRNA的表达呈正相关,提示血FFA升高可能是通过激活胰岛α细胞的炎症通路,从而导致大鼠α细胞胰岛素抵抗的发生。
综上所述,高脂喂养导致大鼠血FFA升高,α细胞Glc基因表达增加且不能被胰岛素分泌所抑制,提示α细胞存在胰岛素抵抗;同时α细胞胰岛素信号转导分子表达降低,NF-κB介导的炎症通路激活,提示高FFA血症可通过激活胰岛α细胞炎症通路致使胰岛α细胞发生胰岛素抵抗。, 百拇医药
脂毒性对胰岛β细胞分泌功能的影响及分子机制
脂毒性对胰岛β细胞的数量和功能均可产生不利影响,例如可增加胰岛β细胞的凋亡或导致胰岛分泌功能异常。
我们对高脂饲养大鼠的研究发现,长期高脂饮食可导致氧化应激增加,使胰岛细胞氧化/抗氧化功能失衡。另外,胰岛β细胞凋亡亦有所增加,可能也与胰岛细胞自身的氧化/抗氧化功能失衡有关。
UCP2是线粒体内膜上的膜蛋白,广泛存在于胰腺、骨骼肌、心脏和肝肾等组织,可使物质氧化产生的能量以热量形式散发,与ATP合成解偶联。近几年的研究发现胰岛β细胞上的UCP2与氧化应激密切相关。我们采用定量PCR技术测定高脂组大鼠胰岛细胞UCP2的表达,发现比对照组增加22.4%,因此推测选择性地上调UCP2基因的表达,可改善β细胞的分泌功能,增加机体能量消耗,有望成为糖尿病治疗的新方向。
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我们同时发现高脂组胰岛细胞核染色质凝聚,核周间隙扩大,胞浆内质网扩张。与对照组相比,高脂组胰岛细胞caspase-12基因mRNA表达显著升高40.8%,提示长期高脂喂养导致的胰岛β细胞凋亡可能与内质网应激增加有关,且 caspase -12基因的表达在其中起到重要作用。
已知NF-κB是炎症过程的关键调控因子。IκBα是NF-κB的抑制蛋白,在应激状态下与NF-κB解离,促进NF-κB活化,致使炎症反应发生。本研究发现高脂肥胖大鼠胰岛β细胞IκBα的表达明显受到抑制,进一步提示了NF-κB介导的炎症通路参与了β细胞分泌功能紊乱的发生。此外,血FFA水平升高与胰岛β细胞NF-κB mRNA表达呈正相关,表明血FFA水平升高可诱导β细胞NF-κB介导的炎症反应增加,继而导致其凋亡。
胰岛α细胞的胰岛素抵抗分子机制
近期有研究发现在糖耐量异常、2型糖尿病(T2DM)患者甚至肥胖者中,胰岛素水平升高的同时,胰高血糖素(Glc)水平亦明显升高,提示在上述病理状态下也存在α细胞功能紊乱,因此提出2型糖尿病是“双激素病”的理论。
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我们的研究发现,高脂喂养的大鼠,其胰岛素及Glc水平均升高,且升高的胰岛素并不能抑制Glc分泌,提示α细胞对胰岛素抑制作用不敏感,即存在胰岛素抵抗。
对于α细胞存在胰岛素抵抗的机制,国内外学者的研究已证实α细胞也存在胰岛素信号转导系统。我们分别检测了两组大鼠胰岛α细胞IRS-1、IRS-2、PI3K基因的mRNA表达,发现高脂去β细胞大鼠IRS-2、PI3K表达较正常去β大鼠分别显著降低28.5%和21.3%,证实α细胞胰岛素抵抗是由胰岛素信号转导通路受损所致。其中IRS-2能促进胰岛细胞的复制、新生和存活,在α细胞胰岛素信号转导通路中起主要作用。PI3K处在IRS-1,IRS-2的下游,是胰岛素信号转导通路上非常重要的激酶,高脂去β细胞大鼠的PI3K mRNA表达显著降低,有力证实了α细胞胰岛素信号转导通路下游也存在障碍。进一步研究提示FFA水平升高在α细胞胰岛素抵抗发生中可能也起到重要作用。
越来越多的证据表明T2DM是一种自然免疫和慢性低度炎症性疾病,而炎症是胰岛素抵抗的触发因素。我们推测α细胞自身炎症通路激活,可能参与了α细胞功能紊乱的发生。为此我们检测了去β细胞大鼠NF-κB 及IκBα mRNA的表达,发现高脂肥胖大鼠α细胞NF-κB mRNA的表达较正常鼠显著增高20.5%,IκBα的mRNA的表达也显著受到抑制,提示NF-κB介导的炎症通路参与了α细胞分泌功能紊乱的发生。同时发现,血FFA水平与α细胞NF-κB mRNA的表达呈正相关,提示血FFA升高可能是通过激活胰岛α细胞的炎症通路,从而导致大鼠α细胞胰岛素抵抗的发生。
综上所述,高脂喂养导致大鼠血FFA升高,α细胞Glc基因表达增加且不能被胰岛素分泌所抑制,提示α细胞存在胰岛素抵抗;同时α细胞胰岛素信号转导分子表达降低,NF-κB介导的炎症通路激活,提示高FFA血症可通过激活胰岛α细胞炎症通路致使胰岛α细胞发生胰岛素抵抗。, 百拇医药