复发转移性结直肠癌的化疗进展
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参见附件(60KB)。
上海复旦大学肿瘤医院，复旦大学上海医学院肿瘤学系化疗科 李 进
【 Abstract 】 Colorectal carcinoma (CRC) is the second common cause of death from cancer in developed country. For a long period, patients with metastatic disease were considered incurable except for a small subgroup with isolated surgically complete removable lesions in the lungs and the liver. Remarkable changes in chemotherapy for advanced CRC have occurred since the 1990s. 5-FU/LV has become the standard treatment for mCRC instead of levamisole hydrochloride. In the last 10 years, many in-depth studies have been conducted to optimise the dose and delivery method of 5-FU and LV. These have led to the wide clinical use of the Mayo Clinic, Roswell Park , AIO and de Gramont regimens. The average response rate to 5-FU/LV in treatment of advanced CRC is about 20% and median survival is about 12-15 months. With the advent of capecitabine , oxaliplatin and irinotecan in the late 1990s, the response rate was increased to 50% and median survival to about 20 months by the addition of these drugs. The EGF receptor antibody cetuximab shows activity as single agent and in combination with irinotecan. Combination of cetuximab with oxaliplatin/5-FU showed remarkable results in 2006 ASCO meeting. The VEGF antibody bevacizumab improved efficacy in combination with all chemotherapies. From the updated data, the combination of monoclonal antibodies with chemotherapy will lead to a longer survival for mCRC patients.
结直肠癌是消化系统的高发恶性肿瘤之一，据统计发病率在全球范围内位于恶性肿瘤第三位，在经济发达地区已经上升为第二位。结直肠癌也是全球癌症导致死亡的主要原因之一。大约 19% 结直肠癌病人为 转移性 , 结直肠癌总五年 存活率为 63% ，但 复发转移性结直肠癌的五年生存率只有 5%~8% 。 目前，复发转移性结直肠癌主要的治疗手段是化疗，已有的研究证实，与最佳支持治疗相比，化疗能够延长患者的生存期，并改善生活质量。接受传统化疗的患者中位生存期大约为 7.5~12 月，新一代化疗药物的联合使用可使中位生存期延长到 20 个月。而接受 BSC 患者生存期仅 3~5 月左右，因此复发转移性结直肠癌接受化疗已经达成共识，而标准的化疗方案也逐渐明朗。除了对细胞毒性药物进一步研究外，近年来还研究了小分子靶向药物和单克隆抗体在复发转移性结直肠癌的应用，得到了许多令人鼓舞的新研究成果。特别是近来应用单克隆抗体与化疗联合方案可使中位生存期延长到 24 个月左右，这是结直肠癌治疗史上了不起的进步。本文就近年来的内科治疗进展作一综述。
一、氟尿嘧啶及其衍生物
自 1957 以 来，氟尿嘧啶( fluorouracil ， 5-FU )一直是结直肠癌治疗最主要的药物，最初与左旋咪唑联合用药，后来发现通过与亚叶酸钙 (calcium folinate ， CF) 联合用药可以明显提高疗效。现在 CF 已经完全取代了左旋咪唑，用于 5-FU 的联合化疗。 CF 是一种还原型叶酸，可以稳定 5-FU 与胸苷酸合成酶的结合，三者紧密结合形成三联体，从而增强了 5-FU 对 DNA 合成的抑制。在晚期结直肠癌患者中， 5-FU 与 CF 的治疗到目前仍然是晚期结直肠癌的标准治疗，有效率大约在 20 %左右，并使中位生存期从最佳支持的大约 6 个月延长至 11 个月。为了克服 5-FU 的毒副反应，特别是 5-FU 的骨髓毒性， de Gramont 采用部分连续静脉滴注 5-FU 的方式( 5-FU 400 mg/m 2 静注 +CF 200 mg/m 2 静滴，继之以 5-FU 600 mg/m 2 22 小时持续静滴 第 1 、 2 天)，除了手足综合征的发生率有增加外，血液系统和胃肠道系统毒性反应明显减少。此外，研究还发现，持续静滴的方式比快速静注更为有效，不管是单独应用还是与新一代抗癌药物联合应用都已得到证实。因此，以 Mayo 方案为代表的静注 5-FU 的方式已不推荐在临床上使用。鉴于持续静滴的优越性， de Gramont 后来又对其方案进行了改良，取消了第 2 天 5-FU 静注及 CF 的静滴，增加第 1 天 CF 用量，以及增加持续两天滴注的 5-FU 量。最近有趋势将 5-FU 全部采用持续静滴，如 AIO 方案为 CF 500 mg/m 2 2 小时静滴，随后 5-FU (2.6 g/m 2 ) 持续静滴 24 小时，每周一次( 6 次 /8 周)，中位生存期达到 16.9 个月，比以往的 Mayo 方案延长了近 6 个月。
1998 年， 卡培他滨应用于临床 ， 其机理模拟了静脉持续滴注 5-FU 的 药动学。 卡培他滨经口服吸收，是一种经过3步酶代谢后转化为 5-FU 的前体药物。卡培他滨的不良反应与长时间持续静滴 5-FU 时相似，手足综合征更为突出，但 中性白细胞减少发生率明显减少 。有2项对卡培他滨与 Mayo 方案进行比较的随机临床试验报告表明，接受卡培他滨治疗的患者客观有效率(有效率)有中等程度的提高( 19 %～ 25 %对 15 %)，两种治疗方案的总生存期中位数相似( 12 ～ 13 个月)。接受静脉使用 5-FU 方案治疗的患者更可能发生口腔溃疡和骨髓抑制，而被分配接受卡培他滨治疗患者的手足综合征发生率升高。后来的研究发现，从治疗疗效和生存方面来说，卡培他滨与 de Gramont 方案基本相同。
替加氟 / 尿嘧啶(优福定， UFT )由于高效低毒、应用方便的特点在近期又引起了重视， Popa 等在 2005 年 ASCO 大会交流了其主持的 III 期临床研究。该研究入组了 58 例 75 岁以上的结直肠癌患者，平均年龄 81 岁，口服优福定 100 mg/m 2 和 CF 30 mg ，每 8 小时一次， 28 天，休息 7 天。在毒性反应上，该方案非常轻微。 CR ： 2 例 (3.5%) ， PR ： 9 例 (15.5%) 。中位肿瘤进展时间为 19 周，总生存时间为 11.8 月。作者认为优福定联合 CF 的口服方案，对老年结直肠癌患者很安全，而且疗效与静脉应用 5-FU/CF 相近。
S-1 是一种新型的氟嘧啶衍生物口服抗癌药，它包括替加氟及两个调节剂：吉美嘧啶和奥替拉西。 CDHP 能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从 FT 释放出来的 5-FU 的分解代谢。 CDHP 有助于长时间维持血中和肿瘤组织中 5-FU 有效浓度，从而取得与 5-FU 持续静脉输注类似的疗效。 Oxo 能够阻断 5-FU 的磷酸化。口服给药之后， Oxo 在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响 5-FU 在胃肠道的分布，进而降低 5-FU 毒性的作用这种正处于开发中的药物可提高口服氟嘧啶制剂的临床优点，并改善其胃肠毒性的缺点。 S1 一线化疗对晚期结直肠癌进行临床 II 期临床研究显示：应用 S1 剂量 40 mg/m 2 ，每天 2 次，给药二周休息二周。在 63 名患者中，缓解率为 35.5% 。 38 名患者参加了另一项研究，缓解率为 39.5% 。 S1 单药治疗能获得 35% 以上的近期疗效是一个值得关注的成果， S1 联合方案治疗晚期结直肠癌的临床试验正在进行之中，期待得到满意的疗效。
二、伊立替康
伊立替康( irinotecan ， CPT-11 )是喜树碱的半合成衍生物，通过与拓扑异构酶I相互作用而起细胞毒作用。伊立替康是近年来发现的对转移性结直肠癌有非常明显治疗作用的化疗药物之一。
伊立替康 联合 5-FU/CF 治疗晚期结直肠癌的研究是在有明确的二线治疗结果的基础上进行的，两 项随机分组临床研究结果显示，伊立替康单药用于 5-FU 治疗失败的晚期结直肠癌患者，中位总生存时间比最佳支持治疗提高 2 ～ 3 月。这些试验包括 Saltz 的临床试验、 Douillard ( V303 试验)， 比较了 CF/5-FU +/- 伊立替康作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效。结果发现，不管是 Slatz 的静注 5-FU 的方式，还是 Douillard 的持续静滴 5-FU 的方式，有效率、中位无进展生存时间和总生存时间的差距均有明显的统计学意义。基于这些研究， 依立替康 / 5-FU/LV (IFL) 方案首先在美国被批准作为 晚期结直肠癌的 标准 方案。
在 Saltz 所做的临床研究中 ， 病人接受标准的静脉注射方式的 5-FU/LV 联合 依立替康 ， 并与 5-FU/LV 对照 ， IFL 组的 病人具有更长的总存时间 ， 中位的 14.8 个 月比 12.6 个 月 ( P =0.04 )；无疾病生存也比对照组长， 中位 7 个 月比 4.3 个 月( P =0 .004 ) [10] . Douillard 等用 伊立替康 联合 5-FU 静注和静滴 (de Gramont 方案 ) 用于一线治疗晚期结直肠癌获得了很好的效果 ， 有效率 41% ， 中位 无进展生存时间 为 6.7 月 ， 中位 总生存时间 为 17.4 个 月 ； 对照组应用 CF/5-FU 方案有效率 23% ， 中位 无进展生存时间为 4.4 个 月 ， 中位 总生存时间为 4.1 个 月。显示伊立替康联合 CF/5-FU 在生存期方面的优势。
在临床研究 EORTC 40 986 试验中 ， K?hne 采用持续静脉 滴注 CF/5-FU 的 AIO 方案 ( 每周方案 ) 联合 伊立替康 治疗晚期结直肠癌 ， 研究分为两组 ， 试验组为伊立替康 80 mg/m 2 + CF/5-FU ， 对照组为 CF/5-FU ， 入组患者数为试验组 179 人 ， 对照组 188 人 ， 试验观察终点为无进展生存时间及总生存时间 ， 试验结果为试验组中位无进展生存时间为 8.8 月 ， 对照组 6.3 月 ( P ＝ 0.0001 )， 试验组 中位 总生存时间为 20.1 月 ， 对照组为 16.9 月 ( P =0.2779 ) 。这个试验说明含 伊立替康 的单周联合方案能够明显延长患者的中位无进展生存时间。虽然在总生存时间的差异上没有明显的统计学意义，考虑到两组患者数均不足 200 人，如果增加入组患者数，有可能会出现统计学上的差距。另一方面也说明，改良的 5-FU 输注方法( 5-FU 2 g/m 2 + CF 500 mg/m 2 )明显提高了疗效，延长了中位生存期。
考虑到静脉持续滴注 5-FU 的方式优于静脉注射，目前均普遍采用 FOLFIRI 方案替代了静脉注射方式的 IFL 方案。 香港 Queen Mary 医院和 Queen Elizabeth 医院进行了 前 瞻性 Ⅱ 期研究 ， 用 FOLFIRI 方案一线治疗晚期结直肠癌患者。共入组 67 例患者，其中可评价疗效 63 例， CR 6.3% ， PR 33.3% ( 有效率 39.6%) 。 33 例患者进行了毒性评价： 9% 的患者有发热， 70.6% 的患者有 1/2 度腹泻，没有 3/4 度血小板减少、贫血、恶心、呕吐和腹泻。这一研究的初步结果表明，伊立替康联合 5-FU 滴注的方案在中国人群中有效，毒性可耐受、可控制。复旦大学附属肿瘤医院等也采用了伊立替康联合 CF/5-FU 治疗二线治疗转移性或局部晚期结直肠癌，探讨伊立替康二线治疗在中国人群中的疗效和安全性。共入组 83 例患者，其中 80 例患者可评价疗效， PR 12.5% ，中位至肿瘤进展时间为 96 天。 3/4 度毒性为中性粒细胞减少 (24.1%) 、恶心呕吐 (8.4%) 和腹泻 (2.4%) 。说明伊立替康联合 5-FU/CF 治疗奥沙利铂失败的转移性或局部晚期结直肠癌安全有效。从中国的几项研究看，东方人对伊立替康反应是类似的。
在 FOLFIRI 方案的疗效得到肯定的前提下， Labianca 在 2006 年 ASCO 大会上又对其主持的一项有关间歇或持续使用 FOLFIRI 方案的多中心临床研究加以了报道。总共 336 例来自 27 个中心的晚期大肠癌患者随机分为间歇 FOLFIRI 组(用药二个月休息二个月)和持续 FOLFIRI 组。有效率分别为 29% 和 35% ，中位无进展生存时间分别为 8.8 和 7.3 个月。中位随访期 27 个月，总生存时间两组分别为 16.9 和 17.6 个月。化疗期间两组毒性相似，根据 WHO 标准的 3~4 度毒性：中性粒细胞减少占 12% ，腹泻占 11% ，恶心呕吐占 4% ，乏力占 3% 。结果显示，间歇 FOLFIRI 方案与持续 FOLFIRI 方案相比，在改善生存方面相似，但减少了化疗带来的不适及治疗费用。......（后略) ......
上海复旦大学肿瘤医院，复旦大学上海医学院肿瘤学系化疗科 李 进
【 Abstract 】 Colorectal carcinoma (CRC) is the second common cause of death from cancer in developed country. For a long period, patients with metastatic disease were considered incurable except for a small subgroup with isolated surgically complete removable lesions in the lungs and the liver. Remarkable changes in chemotherapy for advanced CRC have occurred since the 1990s. 5-FU/LV has become the standard treatment for mCRC instead of levamisole hydrochloride. In the last 10 years, many in-depth studies have been conducted to optimise the dose and delivery method of 5-FU and LV. These have led to the wide clinical use of the Mayo Clinic, Roswell Park , AIO and de Gramont regimens. The average response rate to 5-FU/LV in treatment of advanced CRC is about 20% and median survival is about 12-15 months. With the advent of capecitabine , oxaliplatin and irinotecan in the late 1990s, the response rate was increased to 50% and median survival to about 20 months by the addition of these drugs. The EGF receptor antibody cetuximab shows activity as single agent and in combination with irinotecan. Combination of cetuximab with oxaliplatin/5-FU showed remarkable results in 2006 ASCO meeting. The VEGF antibody bevacizumab improved efficacy in combination with all chemotherapies. From the updated data, the combination of monoclonal antibodies with chemotherapy will lead to a longer survival for mCRC patients.
结直肠癌是消化系统的高发恶性肿瘤之一，据统计发病率在全球范围内位于恶性肿瘤第三位，在经济发达地区已经上升为第二位。结直肠癌也是全球癌症导致死亡的主要原因之一。大约 19% 结直肠癌病人为 转移性 , 结直肠癌总五年 存活率为 63% ，但 复发转移性结直肠癌的五年生存率只有 5%~8% 。 目前，复发转移性结直肠癌主要的治疗手段是化疗，已有的研究证实，与最佳支持治疗相比，化疗能够延长患者的生存期，并改善生活质量。接受传统化疗的患者中位生存期大约为 7.5~12 月，新一代化疗药物的联合使用可使中位生存期延长到 20 个月。而接受 BSC 患者生存期仅 3~5 月左右，因此复发转移性结直肠癌接受化疗已经达成共识，而标准的化疗方案也逐渐明朗。除了对细胞毒性药物进一步研究外，近年来还研究了小分子靶向药物和单克隆抗体在复发转移性结直肠癌的应用，得到了许多令人鼓舞的新研究成果。特别是近来应用单克隆抗体与化疗联合方案可使中位生存期延长到 24 个月左右，这是结直肠癌治疗史上了不起的进步。本文就近年来的内科治疗进展作一综述。
一、氟尿嘧啶及其衍生物
自 1957 以 来，氟尿嘧啶( fluorouracil ， 5-FU )一直是结直肠癌治疗最主要的药物，最初与左旋咪唑联合用药，后来发现通过与亚叶酸钙 (calcium folinate ， CF) 联合用药可以明显提高疗效。现在 CF 已经完全取代了左旋咪唑，用于 5-FU 的联合化疗。 CF 是一种还原型叶酸，可以稳定 5-FU 与胸苷酸合成酶的结合，三者紧密结合形成三联体，从而增强了 5-FU 对 DNA 合成的抑制。在晚期结直肠癌患者中， 5-FU 与 CF 的治疗到目前仍然是晚期结直肠癌的标准治疗，有效率大约在 20 %左右，并使中位生存期从最佳支持的大约 6 个月延长至 11 个月。为了克服 5-FU 的毒副反应，特别是 5-FU 的骨髓毒性， de Gramont 采用部分连续静脉滴注 5-FU 的方式( 5-FU 400 mg/m 2 静注 +CF 200 mg/m 2 静滴，继之以 5-FU 600 mg/m 2 22 小时持续静滴 第 1 、 2 天)，除了手足综合征的发生率有增加外，血液系统和胃肠道系统毒性反应明显减少。此外，研究还发现，持续静滴的方式比快速静注更为有效，不管是单独应用还是与新一代抗癌药物联合应用都已得到证实。因此，以 Mayo 方案为代表的静注 5-FU 的方式已不推荐在临床上使用。鉴于持续静滴的优越性， de Gramont 后来又对其方案进行了改良，取消了第 2 天 5-FU 静注及 CF 的静滴，增加第 1 天 CF 用量，以及增加持续两天滴注的 5-FU 量。最近有趋势将 5-FU 全部采用持续静滴，如 AIO 方案为 CF 500 mg/m 2 2 小时静滴，随后 5-FU (2.6 g/m 2 ) 持续静滴 24 小时，每周一次( 6 次 /8 周)，中位生存期达到 16.9 个月，比以往的 Mayo 方案延长了近 6 个月。
1998 年， 卡培他滨应用于临床 ， 其机理模拟了静脉持续滴注 5-FU 的 药动学。 卡培他滨经口服吸收，是一种经过3步酶代谢后转化为 5-FU 的前体药物。卡培他滨的不良反应与长时间持续静滴 5-FU 时相似，手足综合征更为突出，但 中性白细胞减少发生率明显减少 。有2项对卡培他滨与 Mayo 方案进行比较的随机临床试验报告表明，接受卡培他滨治疗的患者客观有效率(有效率)有中等程度的提高( 19 %～ 25 %对 15 %)，两种治疗方案的总生存期中位数相似( 12 ～ 13 个月)。接受静脉使用 5-FU 方案治疗的患者更可能发生口腔溃疡和骨髓抑制，而被分配接受卡培他滨治疗患者的手足综合征发生率升高。后来的研究发现，从治疗疗效和生存方面来说，卡培他滨与 de Gramont 方案基本相同。
替加氟 / 尿嘧啶(优福定， UFT )由于高效低毒、应用方便的特点在近期又引起了重视， Popa 等在 2005 年 ASCO 大会交流了其主持的 III 期临床研究。该研究入组了 58 例 75 岁以上的结直肠癌患者，平均年龄 81 岁，口服优福定 100 mg/m 2 和 CF 30 mg ，每 8 小时一次， 28 天，休息 7 天。在毒性反应上，该方案非常轻微。 CR ： 2 例 (3.5%) ， PR ： 9 例 (15.5%) 。中位肿瘤进展时间为 19 周，总生存时间为 11.8 月。作者认为优福定联合 CF 的口服方案，对老年结直肠癌患者很安全，而且疗效与静脉应用 5-FU/CF 相近。
S-1 是一种新型的氟嘧啶衍生物口服抗癌药，它包括替加氟及两个调节剂：吉美嘧啶和奥替拉西。 CDHP 能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从 FT 释放出来的 5-FU 的分解代谢。 CDHP 有助于长时间维持血中和肿瘤组织中 5-FU 有效浓度，从而取得与 5-FU 持续静脉输注类似的疗效。 Oxo 能够阻断 5-FU 的磷酸化。口服给药之后， Oxo 在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响 5-FU 在胃肠道的分布，进而降低 5-FU 毒性的作用这种正处于开发中的药物可提高口服氟嘧啶制剂的临床优点，并改善其胃肠毒性的缺点。 S1 一线化疗对晚期结直肠癌进行临床 II 期临床研究显示：应用 S1 剂量 40 mg/m 2 ，每天 2 次，给药二周休息二周。在 63 名患者中，缓解率为 35.5% 。 38 名患者参加了另一项研究，缓解率为 39.5% 。 S1 单药治疗能获得 35% 以上的近期疗效是一个值得关注的成果， S1 联合方案治疗晚期结直肠癌的临床试验正在进行之中，期待得到满意的疗效。
二、伊立替康
伊立替康( irinotecan ， CPT-11 )是喜树碱的半合成衍生物，通过与拓扑异构酶I相互作用而起细胞毒作用。伊立替康是近年来发现的对转移性结直肠癌有非常明显治疗作用的化疗药物之一。
伊立替康 联合 5-FU/CF 治疗晚期结直肠癌的研究是在有明确的二线治疗结果的基础上进行的，两 项随机分组临床研究结果显示，伊立替康单药用于 5-FU 治疗失败的晚期结直肠癌患者，中位总生存时间比最佳支持治疗提高 2 ～ 3 月。这些试验包括 Saltz 的临床试验、 Douillard ( V303 试验)， 比较了 CF/5-FU +/- 伊立替康作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效。结果发现，不管是 Slatz 的静注 5-FU 的方式，还是 Douillard 的持续静滴 5-FU 的方式，有效率、中位无进展生存时间和总生存时间的差距均有明显的统计学意义。基于这些研究， 依立替康 / 5-FU/LV (IFL) 方案首先在美国被批准作为 晚期结直肠癌的 标准 方案。
在 Saltz 所做的临床研究中 ， 病人接受标准的静脉注射方式的 5-FU/LV 联合 依立替康 ， 并与 5-FU/LV 对照 ， IFL 组的 病人具有更长的总存时间 ， 中位的 14.8 个 月比 12.6 个 月 ( P =0.04 )；无疾病生存也比对照组长， 中位 7 个 月比 4.3 个 月( P =0 .004 ) [10] . Douillard 等用 伊立替康 联合 5-FU 静注和静滴 (de Gramont 方案 ) 用于一线治疗晚期结直肠癌获得了很好的效果 ， 有效率 41% ， 中位 无进展生存时间 为 6.7 月 ， 中位 总生存时间 为 17.4 个 月 ； 对照组应用 CF/5-FU 方案有效率 23% ， 中位 无进展生存时间为 4.4 个 月 ， 中位 总生存时间为 4.1 个 月。显示伊立替康联合 CF/5-FU 在生存期方面的优势。
在临床研究 EORTC 40 986 试验中 ， K?hne 采用持续静脉 滴注 CF/5-FU 的 AIO 方案 ( 每周方案 ) 联合 伊立替康 治疗晚期结直肠癌 ， 研究分为两组 ， 试验组为伊立替康 80 mg/m 2 + CF/5-FU ， 对照组为 CF/5-FU ， 入组患者数为试验组 179 人 ， 对照组 188 人 ， 试验观察终点为无进展生存时间及总生存时间 ， 试验结果为试验组中位无进展生存时间为 8.8 月 ， 对照组 6.3 月 ( P ＝ 0.0001 )， 试验组 中位 总生存时间为 20.1 月 ， 对照组为 16.9 月 ( P =0.2779 ) 。这个试验说明含 伊立替康 的单周联合方案能够明显延长患者的中位无进展生存时间。虽然在总生存时间的差异上没有明显的统计学意义，考虑到两组患者数均不足 200 人，如果增加入组患者数，有可能会出现统计学上的差距。另一方面也说明，改良的 5-FU 输注方法( 5-FU 2 g/m 2 + CF 500 mg/m 2 )明显提高了疗效，延长了中位生存期。
考虑到静脉持续滴注 5-FU 的方式优于静脉注射，目前均普遍采用 FOLFIRI 方案替代了静脉注射方式的 IFL 方案。 香港 Queen Mary 医院和 Queen Elizabeth 医院进行了 前 瞻性 Ⅱ 期研究 ， 用 FOLFIRI 方案一线治疗晚期结直肠癌患者。共入组 67 例患者，其中可评价疗效 63 例， CR 6.3% ， PR 33.3% ( 有效率 39.6%) 。 33 例患者进行了毒性评价： 9% 的患者有发热， 70.6% 的患者有 1/2 度腹泻，没有 3/4 度血小板减少、贫血、恶心、呕吐和腹泻。这一研究的初步结果表明，伊立替康联合 5-FU 滴注的方案在中国人群中有效，毒性可耐受、可控制。复旦大学附属肿瘤医院等也采用了伊立替康联合 CF/5-FU 治疗二线治疗转移性或局部晚期结直肠癌，探讨伊立替康二线治疗在中国人群中的疗效和安全性。共入组 83 例患者，其中 80 例患者可评价疗效， PR 12.5% ，中位至肿瘤进展时间为 96 天。 3/4 度毒性为中性粒细胞减少 (24.1%) 、恶心呕吐 (8.4%) 和腹泻 (2.4%) 。说明伊立替康联合 5-FU/CF 治疗奥沙利铂失败的转移性或局部晚期结直肠癌安全有效。从中国的几项研究看，东方人对伊立替康反应是类似的。
在 FOLFIRI 方案的疗效得到肯定的前提下， Labianca 在 2006 年 ASCO 大会上又对其主持的一项有关间歇或持续使用 FOLFIRI 方案的多中心临床研究加以了报道。总共 336 例来自 27 个中心的晚期大肠癌患者随机分为间歇 FOLFIRI 组(用药二个月休息二个月)和持续 FOLFIRI 组。有效率分别为 29% 和 35% ，中位无进展生存时间分别为 8.8 和 7.3 个月。中位随访期 27 个月，总生存时间两组分别为 16.9 和 17.6 个月。化疗期间两组毒性相似，根据 WHO 标准的 3~4 度毒性：中性粒细胞减少占 12% ，腹泻占 11% ，恶心呕吐占 4% ，乏力占 3% 。结果显示，间歇 FOLFIRI 方案与持续 FOLFIRI 方案相比，在改善生存方面相似，但减少了化疗带来的不适及治疗费用。......（后略) ......
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