复发转移性结直肠癌的化疗进展
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参见附件(60kb)。
上海复旦大学肿瘤医院，复旦大学上海医学院肿瘤学系化疗科 李 进
【 Abstract 】 Colorectal carcinoma (CRC) is the second common cause of death from cancer in developed country. For a long period, patients with metastatic disease were considered incurable except for a small subgroup with isolated surgically complete removable lesions in the lungs and the liver. Remarkable changes in chemotherapy for advanced CRC have occurred since the 1990s. 5-FU/LV has become the standard treatment for mCRC instead of levamisole hydrochloride. In the last 10 years, many in-depth studies have been conducted to optimise the dose and delivery method of 5-FU and LV. These have led to the wide clinical use of the Mayo Clinic, Roswell Park , AIO and de Gramont regimens. The average response rate to 5-FU/LV in treatment of advanced CRC is about 20% and median survival is about 12-15 months. With the advent of capecitabine , oxaliplatin and irinotecan in the late 1990s, the response rate was increased to 50% and median survival to about 20 months by the addition of these drugs. The EGF receptor antibody cetuximab shows activity as single agent and in combination with irinotecan. Combination of cetuximab with oxaliplatin/5-FU showed remarkable results in 2006 ASCO meeting. The VEGF antibody bevacizumab improved efficacy in combination with all chemotherapies. From the updated data, the combination of monoclonal antibodies with chemotherapy will lead to a longer survival for mCRC patients.
结直肠癌是消化系统的高发恶性肿瘤之一，据统计发病率在全球范围内位于恶性肿瘤第三位，在经济发达地区已经上升为第二位。结直肠癌也是全球癌症导致死亡的主要原因之一。大约 19% 结直肠癌病人为 转移性 , 结直肠癌总五年 存活率为 63% ，但 复发转移性结直肠癌的五年生存率只有 5%~8% 。 目前，复发转移性结直肠癌主要的治疗手段是化疗，已有的研究证实，与最佳支持治疗相比，化疗能够延长患者的生存期，并改善生活质量。接受传统化疗的患者中位生存期大约为 7.5~12 月，新一代化疗药物的联合使用可使中位生存期延长到 20 个月。而接受 BSC 患者生存期仅 3~5 月左右，因此复发转移性结直肠癌接受化疗已经达成共识，而标准的化疗方案也逐渐明朗。除了对细胞毒性药物进一步研究外，近年来还研究了小分子靶向药物和单克隆抗体在复发转移性结直肠癌的应用，得到了许多令人鼓舞的新研究成果。特别是近来应用单克隆抗体与化疗联合方案可使中位生存期延长到 24 个月左右，这是结直肠癌治疗史上了不起的进步。本文就近年来的内科治疗进展作一综述。
一、氟尿嘧啶及其衍生物
自 1957 以 来，氟尿嘧啶( fluorouracil ， 5-FU )一直是结直肠癌治疗最主要的药物，最初与左旋咪唑联合用药，后来发现通过与亚叶酸钙 (calcium folinate ， CF) 联合用药可以明显提高疗效。现在 CF 已经完全取代了左旋咪唑，用于 5-FU 的联合化疗。 CF 是一种还原型叶酸，可以稳定 5-FU 与胸苷酸合成酶的结合，三者紧密结合形成三联体，从而增强了 5-FU 对 DNA 合成的抑制。在晚期结直肠癌患者中， 5-FU 与 CF 的治疗到目前仍然是晚期结直肠癌的标准治疗，有效率大约在 20 %左右，并使中位生存期从最佳支持的大约 6 个月延长至 11 个月。为了克服 5-FU 的毒副反应，特别是 5-FU 的骨髓毒性， de Gramont 采用部分连续静脉滴注 5-FU 的方式( 5-FU 400 mg/m 2 静注 +CF 200 mg/m 2 静滴，继之以 5-FU 600 mg/m 2 22 小时持续静滴 第 1 、 2 天)，除了手足综合征的发生率有增加外，血液系统和胃肠道系统毒性反应明显减少。此外，研究还发现，持续静滴的方式比快速静注更为有效，不管是单独应用还是与新一代抗癌药物联合应用都已得到证实。因此，以 Mayo 方案为代表的静注 5-FU 的方式已不推荐在临床上使用。鉴于持续静滴的优越性， de Gramont 后来又对其方案进行了改良，取消了第 2 天 5-FU 静注及 CF 的静滴，增加第 1 天 CF 用量，以及增加持续两天滴注的 5-FU 量。最近有趋势将 5-FU 全部采用持续静滴，如 AIO 方案为 CF 500 mg/m 2 2 小时静滴，随后 5-FU (2.6 g/m 2 ) 持续静滴 24 小时，每周一次( 6 次 /8 周)，中位生存期达到 16.9 个月，比以往的 Mayo 方案延长了近 6 个月。
1998 年， 卡培他滨应用于临床 ， 其机理模拟了静脉持续滴注 5-FU 的 药动学。 卡培他滨经口服吸收，是一种经过3步酶代谢后转化为 5-FU 的前体药物。卡培他滨的不良反应与长时间持续静滴 5-FU 时相似，手足综合征更为突出，但 中性白细胞减少发生率明显减少 。有2项对卡培他滨与 Mayo 方案进行比较的随机临床试验报告表明，接受卡培他滨治疗的患者客观有效率(有效率)有中等程度的提高( 19 %～ 25 %对 15 %)，两种治疗方案的总生存期中位数相似( 12 ～ 13 个月) ......
上海复旦大学肿瘤医院，复旦大学上海医学院肿瘤学系化疗科 李 进
【 Abstract 】 Colorectal carcinoma (CRC) is the second common cause of death from cancer in developed country. For a long period, patients with metastatic disease were considered incurable except for a small subgroup with isolated surgically complete removable lesions in the lungs and the liver. Remarkable changes in chemotherapy for advanced CRC have occurred since the 1990s. 5-FU/LV has become the standard treatment for mCRC instead of levamisole hydrochloride. In the last 10 years, many in-depth studies have been conducted to optimise the dose and delivery method of 5-FU and LV. These have led to the wide clinical use of the Mayo Clinic, Roswell Park , AIO and de Gramont regimens. The average response rate to 5-FU/LV in treatment of advanced CRC is about 20% and median survival is about 12-15 months. With the advent of capecitabine , oxaliplatin and irinotecan in the late 1990s, the response rate was increased to 50% and median survival to about 20 months by the addition of these drugs. The EGF receptor antibody cetuximab shows activity as single agent and in combination with irinotecan. Combination of cetuximab with oxaliplatin/5-FU showed remarkable results in 2006 ASCO meeting. The VEGF antibody bevacizumab improved efficacy in combination with all chemotherapies. From the updated data, the combination of monoclonal antibodies with chemotherapy will lead to a longer survival for mCRC patients.
结直肠癌是消化系统的高发恶性肿瘤之一，据统计发病率在全球范围内位于恶性肿瘤第三位，在经济发达地区已经上升为第二位。结直肠癌也是全球癌症导致死亡的主要原因之一。大约 19% 结直肠癌病人为 转移性 , 结直肠癌总五年 存活率为 63% ，但 复发转移性结直肠癌的五年生存率只有 5%~8% 。 目前，复发转移性结直肠癌主要的治疗手段是化疗，已有的研究证实，与最佳支持治疗相比，化疗能够延长患者的生存期，并改善生活质量。接受传统化疗的患者中位生存期大约为 7.5~12 月，新一代化疗药物的联合使用可使中位生存期延长到 20 个月。而接受 BSC 患者生存期仅 3~5 月左右，因此复发转移性结直肠癌接受化疗已经达成共识，而标准的化疗方案也逐渐明朗。除了对细胞毒性药物进一步研究外，近年来还研究了小分子靶向药物和单克隆抗体在复发转移性结直肠癌的应用，得到了许多令人鼓舞的新研究成果。特别是近来应用单克隆抗体与化疗联合方案可使中位生存期延长到 24 个月左右，这是结直肠癌治疗史上了不起的进步。本文就近年来的内科治疗进展作一综述。
一、氟尿嘧啶及其衍生物
自 1957 以 来，氟尿嘧啶( fluorouracil ， 5-FU )一直是结直肠癌治疗最主要的药物，最初与左旋咪唑联合用药，后来发现通过与亚叶酸钙 (calcium folinate ， CF) 联合用药可以明显提高疗效。现在 CF 已经完全取代了左旋咪唑，用于 5-FU 的联合化疗。 CF 是一种还原型叶酸，可以稳定 5-FU 与胸苷酸合成酶的结合，三者紧密结合形成三联体，从而增强了 5-FU 对 DNA 合成的抑制。在晚期结直肠癌患者中， 5-FU 与 CF 的治疗到目前仍然是晚期结直肠癌的标准治疗，有效率大约在 20 %左右，并使中位生存期从最佳支持的大约 6 个月延长至 11 个月。为了克服 5-FU 的毒副反应，特别是 5-FU 的骨髓毒性， de Gramont 采用部分连续静脉滴注 5-FU 的方式( 5-FU 400 mg/m 2 静注 +CF 200 mg/m 2 静滴，继之以 5-FU 600 mg/m 2 22 小时持续静滴 第 1 、 2 天)，除了手足综合征的发生率有增加外，血液系统和胃肠道系统毒性反应明显减少。此外，研究还发现，持续静滴的方式比快速静注更为有效，不管是单独应用还是与新一代抗癌药物联合应用都已得到证实。因此，以 Mayo 方案为代表的静注 5-FU 的方式已不推荐在临床上使用。鉴于持续静滴的优越性， de Gramont 后来又对其方案进行了改良，取消了第 2 天 5-FU 静注及 CF 的静滴，增加第 1 天 CF 用量，以及增加持续两天滴注的 5-FU 量。最近有趋势将 5-FU 全部采用持续静滴，如 AIO 方案为 CF 500 mg/m 2 2 小时静滴，随后 5-FU (2.6 g/m 2 ) 持续静滴 24 小时，每周一次( 6 次 /8 周)，中位生存期达到 16.9 个月，比以往的 Mayo 方案延长了近 6 个月。
1998 年， 卡培他滨应用于临床 ， 其机理模拟了静脉持续滴注 5-FU 的 药动学。 卡培他滨经口服吸收，是一种经过3步酶代谢后转化为 5-FU 的前体药物。卡培他滨的不良反应与长时间持续静滴 5-FU 时相似，手足综合征更为突出，但 中性白细胞减少发生率明显减少 。有2项对卡培他滨与 Mayo 方案进行比较的随机临床试验报告表明，接受卡培他滨治疗的患者客观有效率(有效率)有中等程度的提高( 19 %～ 25 %对 15 %)，两种治疗方案的总生存期中位数相似( 12 ～ 13 个月) ......
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