小细胞肺癌治疗的共识和争议
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参见附件(63kb)。
复旦大学附属肿瘤医院 傅小龙
小细胞肺癌( small cell lung cancer, SCLC )约占肺癌总数的 15%~20% ，近 20 年来其在肺癌所占比例有所下降 [1] ，其下降的原因尚不清楚。与非小细胞肺癌( NSCLC )一样，导致 SCLC 发生最主要的病因也是吸烟。
与 NSCLC 相比， SCLC 生物学行为更差，表现为易出现远处转移，待确诊时 60%~70% 患者已经处于晚期。文献资料显示： 100 例临床诊断为局限期 SCLC (LSCLC) 患者，因接受手术出现术后并发症而于术后一个月内死亡。对这些死亡患者进行尸检发现， 67% 患者已存在远处转移的病灶。 SCLC 远处转移部位以骨、肝、肾上腺和脑等器官为常见。
对于 SCLC ，临床分期标准可采用 AJCC/UICC 的 TNM 分期，或美国退伍军人医院(局限期和广泛期)的标准。从方便指导临床，美国退伍军人医院的分类方法更加符合而一直被临床广泛应用。所谓局限期 SCLC(LSCLC) 是指肿瘤病变局限在一侧胸腔能被同一个放射野所能包括的病变，反之被称为广泛期 SCLC(ESCLC) 。
对于初治 SCLC 进行精确临床分期和预测预后所需要的信息包括：完整病史和体检，病理切片会诊，胸部 X 片，胸部和上腹部(包括肝和肾上腺) CT ，脑 MR 或增强 CT ，骨扫描，血电解质，肌酐、尿素氮、肝功能(包括乳酸脱氢酶)等。除作为临床研究外，正电子断层扫描( PET )尚不作为 SCLC 临床分期所必需的常规检查项目。
SCLC 病情进展快，未经过治疗的患者中位生存期仅 2~4 个月。近 20 年来随着有效的化疗药物和综合性治疗策略采用， SCLC 的治疗疗效有显著提高，中位生存时间： ESCLC 为 7~10 个月，而 LSCLC 为 14~20 个月。现将近年来 SCLC 治疗的方面所形成的共识和 LSCLC 治疗中所存在的争议介绍如下：
一、 SCLC 中的共识
(一) LSCLC
除早期( T 1-2 N 0 M 0 )外，绝大多数患者需要应用化放疗综合性治疗。化疗作为 LSCLC 的基本治疗，其一线方案为 VP-16+DDP ( EP )或 E+ 卡铂，化疗疗程数为 4~6 个；化疗剂量 E 100mg/m 2 , D1~3+DDP 25mg/m 2 D1~3 ， 3 周 1 个疗程或 E 100mg/m 2 ， D1~3 ，卡铂 300mg/m 2 D1 ， 3 周 1 个疗程。放疗需要早期参与综合性治疗(通常在第 1~2 个疗程化疗完成后就参与)，放疗化疗需要同步治疗。放疗范围为原发灶和同侧纵隔(也有主张进行累及野放疗)，放疗标准剂量为 45Gy/30 次 /3 周，或 56Gy/40 次 /4 周。对于取得完全缓解患者，强烈建议应用脑预防性放疗( PCI )。 PCI 放疗剂量： 30~36Gy, 2~3Gy/ 次，或与之生物等效的剂量 。
(二)广泛期
一线化疗方案仍为 EP ；三药或四药的联合化疗并不优于 EP ；化疗疗程数为 4 个；化疗剂量 E 100mg/m 2 , D1~3+DDP 25mg/m 2 D1~3 ， 3 周 1 个疗程或 E 100mg/m 2 ， D1~3+ 卡铂 300mg/m 2 D1 ， 3 周 1 个疗程；增加化疗剂量或密度并不增加治疗疗效；即使老年患者或一般情况较差者也建议联合和足量化疗；对于取得完全缓解患者也建议行 PCI 。 PCI 方法同 LSCLC 的。
(三)复发或未控性
对于一般情况好的复发或未控的 SCLC 患者，建议应用二线化疗。该期患者的二线化疗多为姑息性，其目的是减轻患者痛苦和提高患者生存质量，因而二线化疗仅适合用于一般情况好的患者。由于目前尚无有效的二线化疗方案，因此二线化疗的选择应根据一线化疗应用情况而定。对于一线化疗有效和末次化疗距肿瘤进展的间隔时间大于 3 个月者，二线化疗仍可考虑继应用原一线化疗方案；反之二线化疗可考虑应用 Topotecan 或 Topotecan+DDP 的化疗 [2,3] 。 Topotecan 单药或与 DDP 联合应用作为复发或未控性 SCLC 的二线治疗的有效率为 24%~29% 。二线化疗也可以应用泰素、泰索帝或健择加或不加铂类化疗。
二、 LSCLC 治疗中所存在争议
尽管 LSCLC 仅占 SCLC 总数的 30%~40% ，然而新的化疗药物和综合性治疗模式应用显著提高了该期患者生存率，通过这些综合性治疗后，约 26% 患者能获得长期生存。该期别患者治疗所取得疗效与所选择治疗方法密切相关；另一方面 LSCLC 的治疗疗效仍欠满意，无论在化疗和放疗上均存在可提高的空间。下面就 LSCLC 近年来围绕着如何提高该期别患者疗效所进行的研究介绍如下：
(一) 放疗
LSCLC ，放疗是该期别患者治疗的重要手段。两个 Meta 分析确定了放疗参与小细胞肺癌治疗的重要性 [4,5] 。
13 项临床随机对照研究的 2000 余例患者进入分析，结果显示：常规放疗( 40 ~50Gy )加化疗组较单纯化疗组，将患者局控率提高 25%~30% ，生存率提高 5%~6% 。进一步分析：对于年轻患者化放疗综合性治疗所带来的优越性更加明显。然而，既使应用了局部放疗，约 50% 患者会出现胸腔内肿瘤控制失败(伴或不伴远处转移)，这就提示 LSCLC 放疗技术应用方面仍存在一些问题，有待进一步改进。
1 .放疗范围
传统放疗的范围包括原发病灶、双肺门、纵隔和锁骨上淋巴结。放射野通常较大，因而患者的放疗副反应大，耐受性差，放疗剂量也无发提高。以 EP 为代表的有效化疗药物应用于临床后，放疗范围是否还需要沿袭以前的传统做法来进行确定？这提出两个问题： 1 )对无淋巴结转移的淋巴引流区域是否需要进行预防性放疗？目前尚无此方面的临床前瞻性研究资料，但根据美国肺癌多中心协助组的资料，可考虑将放疗范围缩小，不需要进行淋巴引流区域预防性照射 [6] 。本院资料： 1990 年代后期，我们采用了化疗联合 2 次 / 日的加速超分割放疗治疗 LSCLC ，放疗范围仅包括临床可见肿瘤病灶加上摆位和器官移动的误差。回顾性分析显示： 57 例患者进入研究组， 54 例完成了放疗，有原发灶和 / 或区域性复发 12 例，其中 70% 仍复发在放射野内，这提示 LSCLC 的放疗不做淋巴引流区域预防性照射是可行性的； 2 )若胸部放疗开始于数程化疗后，放疗布野是按化疗前肿瘤范围还是按化疗后肿瘤范围来确定放疗靶体积？临床回顾性资料显示： SCLC 的复发多为肿瘤中心处而不是肿瘤的周边部位 [7,8] ， SWOG1987 年报道的临床前瞻性资料显示：对于化疗后取得部分缓解的患者随机分为按照化疗前或化疗后肿瘤大小来确定放疗范围，随访结果两组患者的局部复发率无差异性 [9] 。即使对于经过化疗后，肿瘤病灶完全消退取得完全缓解，临床上仍主张需要进行胸部放疗，放疗靶区建议照射化疗前所显示有累及的淋巴结引流区域 ......
复旦大学附属肿瘤医院 傅小龙
小细胞肺癌( small cell lung cancer, SCLC )约占肺癌总数的 15%~20% ，近 20 年来其在肺癌所占比例有所下降 [1] ，其下降的原因尚不清楚。与非小细胞肺癌( NSCLC )一样，导致 SCLC 发生最主要的病因也是吸烟。
与 NSCLC 相比， SCLC 生物学行为更差，表现为易出现远处转移，待确诊时 60%~70% 患者已经处于晚期。文献资料显示： 100 例临床诊断为局限期 SCLC (LSCLC) 患者，因接受手术出现术后并发症而于术后一个月内死亡。对这些死亡患者进行尸检发现， 67% 患者已存在远处转移的病灶。 SCLC 远处转移部位以骨、肝、肾上腺和脑等器官为常见。
对于 SCLC ，临床分期标准可采用 AJCC/UICC 的 TNM 分期，或美国退伍军人医院(局限期和广泛期)的标准。从方便指导临床，美国退伍军人医院的分类方法更加符合而一直被临床广泛应用。所谓局限期 SCLC(LSCLC) 是指肿瘤病变局限在一侧胸腔能被同一个放射野所能包括的病变，反之被称为广泛期 SCLC(ESCLC) 。
对于初治 SCLC 进行精确临床分期和预测预后所需要的信息包括：完整病史和体检，病理切片会诊，胸部 X 片，胸部和上腹部(包括肝和肾上腺) CT ，脑 MR 或增强 CT ，骨扫描，血电解质，肌酐、尿素氮、肝功能(包括乳酸脱氢酶)等。除作为临床研究外，正电子断层扫描( PET )尚不作为 SCLC 临床分期所必需的常规检查项目。
SCLC 病情进展快，未经过治疗的患者中位生存期仅 2~4 个月。近 20 年来随着有效的化疗药物和综合性治疗策略采用， SCLC 的治疗疗效有显著提高，中位生存时间： ESCLC 为 7~10 个月，而 LSCLC 为 14~20 个月。现将近年来 SCLC 治疗的方面所形成的共识和 LSCLC 治疗中所存在的争议介绍如下：
一、 SCLC 中的共识
(一) LSCLC
除早期( T 1-2 N 0 M 0 )外，绝大多数患者需要应用化放疗综合性治疗。化疗作为 LSCLC 的基本治疗，其一线方案为 VP-16+DDP ( EP )或 E+ 卡铂，化疗疗程数为 4~6 个；化疗剂量 E 100mg/m 2 , D1~3+DDP 25mg/m 2 D1~3 ， 3 周 1 个疗程或 E 100mg/m 2 ， D1~3 ，卡铂 300mg/m 2 D1 ， 3 周 1 个疗程。放疗需要早期参与综合性治疗(通常在第 1~2 个疗程化疗完成后就参与)，放疗化疗需要同步治疗。放疗范围为原发灶和同侧纵隔(也有主张进行累及野放疗)，放疗标准剂量为 45Gy/30 次 /3 周，或 56Gy/40 次 /4 周。对于取得完全缓解患者，强烈建议应用脑预防性放疗( PCI )。 PCI 放疗剂量： 30~36Gy, 2~3Gy/ 次，或与之生物等效的剂量 。
(二)广泛期
一线化疗方案仍为 EP ；三药或四药的联合化疗并不优于 EP ；化疗疗程数为 4 个；化疗剂量 E 100mg/m 2 , D1~3+DDP 25mg/m 2 D1~3 ， 3 周 1 个疗程或 E 100mg/m 2 ， D1~3+ 卡铂 300mg/m 2 D1 ， 3 周 1 个疗程；增加化疗剂量或密度并不增加治疗疗效；即使老年患者或一般情况较差者也建议联合和足量化疗；对于取得完全缓解患者也建议行 PCI 。 PCI 方法同 LSCLC 的。
(三)复发或未控性
对于一般情况好的复发或未控的 SCLC 患者，建议应用二线化疗。该期患者的二线化疗多为姑息性，其目的是减轻患者痛苦和提高患者生存质量，因而二线化疗仅适合用于一般情况好的患者。由于目前尚无有效的二线化疗方案，因此二线化疗的选择应根据一线化疗应用情况而定。对于一线化疗有效和末次化疗距肿瘤进展的间隔时间大于 3 个月者，二线化疗仍可考虑继应用原一线化疗方案；反之二线化疗可考虑应用 Topotecan 或 Topotecan+DDP 的化疗 [2,3] 。 Topotecan 单药或与 DDP 联合应用作为复发或未控性 SCLC 的二线治疗的有效率为 24%~29% 。二线化疗也可以应用泰素、泰索帝或健择加或不加铂类化疗。
二、 LSCLC 治疗中所存在争议
尽管 LSCLC 仅占 SCLC 总数的 30%~40% ，然而新的化疗药物和综合性治疗模式应用显著提高了该期患者生存率，通过这些综合性治疗后，约 26% 患者能获得长期生存。该期别患者治疗所取得疗效与所选择治疗方法密切相关；另一方面 LSCLC 的治疗疗效仍欠满意，无论在化疗和放疗上均存在可提高的空间。下面就 LSCLC 近年来围绕着如何提高该期别患者疗效所进行的研究介绍如下：
(一) 放疗
LSCLC ，放疗是该期别患者治疗的重要手段。两个 Meta 分析确定了放疗参与小细胞肺癌治疗的重要性 [4,5] 。
13 项临床随机对照研究的 2000 余例患者进入分析，结果显示：常规放疗( 40 ~50Gy )加化疗组较单纯化疗组，将患者局控率提高 25%~30% ，生存率提高 5%~6% 。进一步分析：对于年轻患者化放疗综合性治疗所带来的优越性更加明显。然而，既使应用了局部放疗，约 50% 患者会出现胸腔内肿瘤控制失败(伴或不伴远处转移)，这就提示 LSCLC 放疗技术应用方面仍存在一些问题，有待进一步改进。
1 .放疗范围
传统放疗的范围包括原发病灶、双肺门、纵隔和锁骨上淋巴结。放射野通常较大，因而患者的放疗副反应大，耐受性差，放疗剂量也无发提高。以 EP 为代表的有效化疗药物应用于临床后，放疗范围是否还需要沿袭以前的传统做法来进行确定？这提出两个问题： 1 )对无淋巴结转移的淋巴引流区域是否需要进行预防性放疗？目前尚无此方面的临床前瞻性研究资料，但根据美国肺癌多中心协助组的资料，可考虑将放疗范围缩小，不需要进行淋巴引流区域预防性照射 [6] 。本院资料： 1990 年代后期，我们采用了化疗联合 2 次 / 日的加速超分割放疗治疗 LSCLC ，放疗范围仅包括临床可见肿瘤病灶加上摆位和器官移动的误差。回顾性分析显示： 57 例患者进入研究组， 54 例完成了放疗，有原发灶和 / 或区域性复发 12 例，其中 70% 仍复发在放射野内，这提示 LSCLC 的放疗不做淋巴引流区域预防性照射是可行性的； 2 )若胸部放疗开始于数程化疗后，放疗布野是按化疗前肿瘤范围还是按化疗后肿瘤范围来确定放疗靶体积？临床回顾性资料显示： SCLC 的复发多为肿瘤中心处而不是肿瘤的周边部位 [7,8] ， SWOG1987 年报道的临床前瞻性资料显示：对于化疗后取得部分缓解的患者随机分为按照化疗前或化疗后肿瘤大小来确定放疗范围，随访结果两组患者的局部复发率无差异性 [9] 。即使对于经过化疗后，肿瘤病灶完全消退取得完全缓解，临床上仍主张需要进行胸部放疗，放疗靶区建议照射化疗前所显示有累及的淋巴结引流区域 ......
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