国内专家论坛

    肿瘤靶向治疗的进展( 2006)

    中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤医院 孙燕 王燕 周爱萍 李勇

    恶性肿瘤的发生率和死亡率在世界范围内仍在

    不断攀升, 虽然一些常见肿瘤如肺癌在某些发达国

    家( 如美国, 加拿大) 的发病率已经持平或有一定程

    度下降, 但我们应意识到要使我国癌症发病率和死

    亡率下降到目前发达国家的水平是相当困难的。积

    极采取预防措施, 推广肿瘤诊疗的规范化和个体化

    是新世纪医学领域的发展趋向。近代肿瘤内科治疗

    虽然只有 60 年的历史,半个世纪来业已取得很多重

    大成果, 成为根治肿瘤的方法之一,在常见肿瘤的治

    疗中综合治疗常是不可缺少的重要手段。目前, 合

    理、 有计划的综合治疗已在相当多的肿瘤中取得较

    好的疗效。近 40 年来,综合治疗已经取代了传统的

    单一治疗, 而且在相当多的肿瘤中提高了治愈率,正

    在从姑息向根治过渡。而近年来异军突起的靶向治

    疗使个体化治疗成为可能, 明显提高了肿瘤治疗的

    疗效。

    肿瘤内科的里程碑

    1946 年 Gilman 和 Philips 发表了用氮芥治疗淋

    巴瘤取得突出疗效的结果, 被认为是近代肿瘤药物

    治疗的开端。但氮芥和业已用于临床的药物如甲氨

    蝶呤、 6-巯基嘌呤在当时只用于血液学肿瘤, 疗效也

    很有限。那时的抗肿瘤药物大多是随机筛选而来

    的。

    直到 1957 年根据一定设想, Arnold 合成了环磷

    酰胺, Duschinsky合成了 5-氟尿嘧啶, 并在临床上治

    疗某些实体瘤有效, 肿瘤化疗才受到更广泛的重视。

    虽然这些药物的作用机制通过后来的研究并不完全

    符合最初的设想, 但无论如何这是根据一定理论而

    合成的有效抗肿瘤药物, 因之被认为是肿瘤内科治

    疗前进中的第二个里程碑。

    20 世纪 70 年代初进入临床的顺铂和阿霉素由

    于适应证更广, 疗效也有进一步提高,被认为是前进

    中的第三个里程碑。这时, 由于经验的积累,肿瘤内

    科治疗在睾丸肿瘤、 滋养叶细胞肿瘤和儿童白血病

    已能取得根治性疗效。所以, 人们不再把内科治疗

    只当是姑息性治疗手段, 而是追求根治。虽然内科

    治疗迄今还未能治愈多数晚期肿瘤患者, 但根治的

    概念已被普遍接受, 而且是指导临床取得成功的原

    则之一。

    近几年来由于作用机制新颖的几种抗癌药进入

    临床, 最重要的是抑制微管蛋白解聚的紫杉类和拓

    扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱衍生物。同时, 由于多药

    耐药基因的发现、 生物和基因治疗在临床上取得一

    定成功, 使得肿瘤内科治疗更为丰富多彩,成为学术

    界最活跃的一个研究领域。而更重要的是, 人们对

    影响疗效的内在因素— — —肿瘤细胞免疫和抑癌基因

    等的认识也愈来愈深入; 辅助治疗如造血因子的输

    注和解决化疗引起的严重呕吐的成功; 对化疗的剂

    量强度的掌握, 化疗后病人骨髓功能和内在抗病能

    力的恢复等方面也都积累了一定经验, 使得治疗更

    为合理。进入新世纪以来, 根据肿瘤的基因、 受体和

    激酶而发展的分子靶向治疗使得治疗较大幅度提高

    而且更为个体化。这无疑是新世纪内科肿瘤学发展

    的重要方向。

    靶向治疗的发展

    多年来临床医学强调处理病人的个体化, 我国

    传统医学的辨证论治和西方医学的 “个别对待” 意

    义相近。目的都是为了实现个体化治疗, 即所谓的

    “异病同治, 同病异治” 。新近发展的靶向治疗是建

    立在对基因、 受体认识的基础上发展起来的新的治

    2 5 英国医学杂志中文版 2006 年 9 月增刊国内专家论坛

    表2 FDA 已经批准的治疗肿瘤的单克隆抗体

    名称 商品名 靶点 抗体类型 适应证 FDA 批准年限

    利妥昔单抗( Rituximab) Rituxan /mabthera( 美罗华) CD20 嵌合性 IgG1 y B细胞淋巴瘤 1997 o

    Alemtuzumab Campath CD52 人源化 IgG1 y B-慢淋白血病 2001 o

    曲妥珠单抗( Trastuzumab) Herceptin( 赫赛汀) Her-2 / neu 人源化 IgG1 y 乳腺癌 1998 o

    西妥昔单抗( Cetuxamab) Erbitux( 爱必妥) EGFR 嵌合性 IgG1 y 大肠癌 2004 o

    贝伐单抗 Avastin VEGF 人源化 IgG1 y 大肠癌 2004 o

    表 1 近代肿瘤内科治疗的重要里程碑

    1940s 盐酸氮芥治疗淋巴瘤

    1950s 环磷酰胺、 氟尿嘧啶

    1970s 顺铂、 阿霉素

    1990s 紫杉类、 拓扑异构酶抑制剂

    2000s 靶向治疗

    疗领域, 具有十分重要的前景。这些领域包括具有

    靶向性的表皮生长因子受体( EGFR) 阻断剂, 针对

    某些特定细胞标志物的单克隆抗体, 针对某些癌基

    因和癌的细胞遗传学标志的药物, 抗肿瘤血管生成

    的药物, 抗肿瘤疫苗,基因治疗等等。

    实际上, 细胞毒药物也有自己的靶点,如烷化剂

    和铂类主要破坏 DNA, 抗代谢药物影响核酸的合

    成, 植物类抗肿瘤药则干扰微管蛋白的合成,抗雌激

    素药物和芳香化酶抑制剂针对雌激素受体( ER) 或

    孕激素受体( PR) 阳性的肿瘤等等。只不过这些靶

    点不是肿瘤所特有的, 因此临床上才出现了 “敌我

    不分” 的现象。近年来, 随着分子生物学技术的提

    高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病

    机制的进一步认识, 利用靶向药物封闭肿瘤发展过

    程中的关键受体并纠正其病理过程, 对肿瘤细胞起

    调节作用和稳定性作用, 与传统化疗联合应用在临

    床上取得了更好的效果。

    1997 年,针对 B 细胞 CD20 抗原的利妥昔单克

    隆抗体( 美罗华) 被美国 FDA 批准用于治疗 CD20

    抗原阳性的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤, 标志着20 世纪

    靶向治疗的开始。在短短的 10 年内,靶向药物有了

    长足进展。2005 年 ASCO 评出肿瘤临床十一大进

    展, 其中就有 3 个与靶向药物有关: 包括 1 ) 曲妥珠

    单抗可降低 HER-2 阳性乳腺癌复发率; 2) 贝伐单抗

    可延长晚期肺癌患者生存率; 3 ) 贝伐单抗可改善结

    直肠癌患者生存率。由此可见靶向药物在肿瘤治疗

    中的地位不一般。

    单克隆抗体

    近几年内美国 FDA 连续批准 6 个单克隆抗体

    上市。这无疑是临床医学制药领域中的巨大突破

    ( 表 2) 。

    利妥昔单抗( 美罗华)

    利妥昔单抗是通过遗传工程, 针对存在于大多

    数( > 90% ) B 细胞淋巴瘤细胞表面的 CD20 抗原生

    产的非结合型人鼠嵌合单克隆抗体。美罗华进入人

    体后, 和 CD20 特异性结合导致 B 细胞溶解, 从而抑

    制 B 细胞增殖, 诱导 B 细胞凋亡和提高肿瘤细胞对

    化疗的敏感性。在我们的Ⅱ期临床研究中, 美罗华

    单药治疗 30 例 CD20 阳性的淋巴瘤病人, 3 例 CR,10 例 PR,有效率为 43%。和 CHOP 并用,有效率可

    达 90%以上。GELA 和 MINT( Mabthera international

    trial, 美罗华的国际协作研究) 研究结果显示美罗华

    与 CHOP 联合治疗老年或年龄 < 60 岁的弥漫大细

    胞淋巴瘤, 疗效明显优于单纯化疗 ......