β2受体激动剂的固有活性
哮喘本质上是一种慢性下呼吸道炎症,嗜酸性粒细胞和淋巴细胞及气道上皮细胞的脱落是哮喘炎症的病理持征。持续性哮喘的一线治疗是使用类固醇类抗炎药和支气管扩张剂,而支气管扩张剂中β2受体激动剂是最常用的药物。β2受体激动剂主要通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞表面的β2受体,舒张气道平滑肌,减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒,阻止炎症介质释放,降低微血管通透性,增加上皮细胞纤毛功能,缓解喘息症状。
β2受体激动剂根据其选择性和作用持续时间分为2类。目前国际哮喘治疗规范中将短效β2受体激动剂作为缓解剂,而长效β2受体激动剂作为控制剂。然而许多近期研究指出,使用长效支气管扩张剂作为控制剂存在风险,例如可能导致哮喘死亡和临床减效。因此一些学者提出β2受体激动剂的临床使用应基于另一种药理学分类,即根据舒张气道平滑肌的固有活性(部分激动剂或完全激动剂)进行分类。
β受体激动剂的一般分类
第一代β受体激动剂(如肾上腺素、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素)对肾上腺素能α和β受体没有明显的选择性。第二代β受体激动剂(如沙丁胺醇和特布他林)对 β2较β1受体选择性更强且作用持续时间长。第三代β受体激动剂(包括丙卡特罗、Turobuterol、非诺特罗、Pilbuterol、福莫特罗、克伦特罗、沙美特罗)对β2受体选择性更强且作用持续时间更长。
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福莫特罗和沙美特罗均有强大疗效且对β受体具有高度选择性。但它们的起效时间不同,作用机制及效果也不相同。前者为完全激动剂,持续作用是剂量依赖性的,为速效加长效剂;而沙美特罗为部分激动剂,持续作用是药物本身所固有的,为缓效加长效剂,它们都被列入治疗支气管哮喘的规范中。美国休斯敦大学Baylor学院的Hanania教授推荐采用药物的固有活性(intrinsic efficacy),即完全激动剂和部分激动剂,来区分β受体激动剂。
什么是β2受体激动剂的固有活性
固有活性(intrinsic efficacy)是指在受体激活之后与药物浓度及组织状态无关的下游活化能力,是药物对受体激活作用的表现,与药物浓度无关。
效能(potency)是指出现效果的药物浓度。可通过EC50表示,后者是指使达到最大舒张能力的50%时所需要的药物浓度。图1显示了效能与固有活性的关系。纵轴表示受体激活;横轴显示药物的对数浓度。在左图中A药的效能强于B药,中图中C药较D药固有活性强,而右图中E药效能强,F药固有活性强。
, http://www.100md.com
固有活性是指最适浓度下的最大反应能力。固有活性是通过升高细胞内cAMP水平来进行检测的。与异丙肾上腺素相比,福莫特罗、丙卡特罗(美普清)的固有活性达100%,沙丁胺醇、沙美特罗、妥洛特罗仅有30%~80%的固有活性(表1)。
表1 几种β2受体激动剂的效能和固有活性
丙卡特罗能完全对抗由1μM乙酰甲胆碱诱发的气道平滑肌收缩,并显示剂量依赖关系。对照实验显示,同沙丁胺醇相比,丙卡特罗能完全对抗乙酰甲胆碱诱导的收缩,即为完全激动剂,而沙丁胺醇仅能舒张80%,为部分激动剂(图2)。
如何避免受体敏感性下调
β2受体激动剂的受体敏感性下调是其重要的副作用,影响了其在临床的应用。敏感性下调分为2种,其一为磷酸化解耦联,其二为受体数量下调。
实验表明,在气道平滑肌松弛时,重复使用β2受体激动剂都存在受体敏感性下调的可能。无论是丙卡特罗、沙丁胺醇、非诺特罗或克伦特罗在仅有一次预激活的情况下都对组胺、前列腺素D2及白三烯等产生强大的抑制作用,但是预激活4次后,无论是完全激动剂还是部分激动剂的作用均明显减弱。这说明在短期内重复给予同一β受体激动剂,无论是完全激动还是部分激动剂,或长效及短效剂,都会出现受体减敏的现象。
为避免这种情况的发生,H Kume博士进行的研究表明,开始给予完全激动剂,随后给予部分激动剂,其作用被减弱;但反过来,先给予部分激动剂再给予完全激动剂,作用却被完整地保留。因此提示,临床应先给予部分激动剂作为控制剂,而完全激动剂作为缓解剂,方能使完全激动剂发挥最大作用。, 百拇医药
β2受体激动剂根据其选择性和作用持续时间分为2类。目前国际哮喘治疗规范中将短效β2受体激动剂作为缓解剂,而长效β2受体激动剂作为控制剂。然而许多近期研究指出,使用长效支气管扩张剂作为控制剂存在风险,例如可能导致哮喘死亡和临床减效。因此一些学者提出β2受体激动剂的临床使用应基于另一种药理学分类,即根据舒张气道平滑肌的固有活性(部分激动剂或完全激动剂)进行分类。
β受体激动剂的一般分类
第一代β受体激动剂(如肾上腺素、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素)对肾上腺素能α和β受体没有明显的选择性。第二代β受体激动剂(如沙丁胺醇和特布他林)对 β2较β1受体选择性更强且作用持续时间长。第三代β受体激动剂(包括丙卡特罗、Turobuterol、非诺特罗、Pilbuterol、福莫特罗、克伦特罗、沙美特罗)对β2受体选择性更强且作用持续时间更长。
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福莫特罗和沙美特罗均有强大疗效且对β受体具有高度选择性。但它们的起效时间不同,作用机制及效果也不相同。前者为完全激动剂,持续作用是剂量依赖性的,为速效加长效剂;而沙美特罗为部分激动剂,持续作用是药物本身所固有的,为缓效加长效剂,它们都被列入治疗支气管哮喘的规范中。美国休斯敦大学Baylor学院的Hanania教授推荐采用药物的固有活性(intrinsic efficacy),即完全激动剂和部分激动剂,来区分β受体激动剂。
什么是β2受体激动剂的固有活性
固有活性(intrinsic efficacy)是指在受体激活之后与药物浓度及组织状态无关的下游活化能力,是药物对受体激活作用的表现,与药物浓度无关。
效能(potency)是指出现效果的药物浓度。可通过EC50表示,后者是指使达到最大舒张能力的50%时所需要的药物浓度。图1显示了效能与固有活性的关系。纵轴表示受体激活;横轴显示药物的对数浓度。在左图中A药的效能强于B药,中图中C药较D药固有活性强,而右图中E药效能强,F药固有活性强。
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固有活性是指最适浓度下的最大反应能力。固有活性是通过升高细胞内cAMP水平来进行检测的。与异丙肾上腺素相比,福莫特罗、丙卡特罗(美普清)的固有活性达100%,沙丁胺醇、沙美特罗、妥洛特罗仅有30%~80%的固有活性(表1)。
表1 几种β2受体激动剂的效能和固有活性
丙卡特罗能完全对抗由1μM乙酰甲胆碱诱发的气道平滑肌收缩,并显示剂量依赖关系。对照实验显示,同沙丁胺醇相比,丙卡特罗能完全对抗乙酰甲胆碱诱导的收缩,即为完全激动剂,而沙丁胺醇仅能舒张80%,为部分激动剂(图2)。
如何避免受体敏感性下调
β2受体激动剂的受体敏感性下调是其重要的副作用,影响了其在临床的应用。敏感性下调分为2种,其一为磷酸化解耦联,其二为受体数量下调。
实验表明,在气道平滑肌松弛时,重复使用β2受体激动剂都存在受体敏感性下调的可能。无论是丙卡特罗、沙丁胺醇、非诺特罗或克伦特罗在仅有一次预激活的情况下都对组胺、前列腺素D2及白三烯等产生强大的抑制作用,但是预激活4次后,无论是完全激动剂还是部分激动剂的作用均明显减弱。这说明在短期内重复给予同一β受体激动剂,无论是完全激动还是部分激动剂,或长效及短效剂,都会出现受体减敏的现象。
为避免这种情况的发生,H Kume博士进行的研究表明,开始给予完全激动剂,随后给予部分激动剂,其作用被减弱;但反过来,先给予部分激动剂再给予完全激动剂,作用却被完整地保留。因此提示,临床应先给予部分激动剂作为控制剂,而完全激动剂作为缓解剂,方能使完全激动剂发挥最大作用。, 百拇医药