ISRD/APARC2006会议报道
编者按 由复旦大学附属中山医院、上海医学会、英国JOD杂志和亚太呼吸治疗学会主办的“第三届上海国际呼吸病研讨会(ISRD)暨第十四届亚太呼吸治疗学会(APARC)联合会议”,于2006年11月16-18日在上海召开。会议由钟南山院士担任名誉主席,白春学任主席,Jan L?觟tvall、G?觟teborg和 Elcee Conner教授任协同主席,并有WHO呼吸负责人、欧美区域学会主席、6家著名欧美杂志主编参加。大会邀请了世界知名专家作专题报告,交流了慢阻肺及其相关脏器功能不全以及呼吸监护和治疗的基础和临床研究。本报对部分内容进行报道。
如何评估COPD病人的预后
美国Kentucky大学内科Dennis E. Doherty教授介绍了评估慢性阻塞性肺疾病(COPD)预后的各种方法。
过去COPD一直被视为是一种不可逆的病变,COPD的诊治没有好方法。但最新COPD定义指出,COPD是一种缓慢进展并部分可逆的疾病。人们对COPD病程的认识开始转为乐观。因此,众多机构建立一些预测工具来确定COPD的预后,以及监测干预治疗的益处。预测COPD预后的工具有肺功能测定如1秒种用力呼气容积(FEV1)和吸气量/肺总量比值(IC/TLC)、胸部X线(CXR)、呼吸困难和运动能力测定(MRC评分量表,6分钟步行距离)、营养(体质指数,BMI)、COPD并发症和合并症(低氧血症、高碳酸血症、肺动脉高压、慢性心力衰竭、冠心病、其他器官系统功能衰竭)及上述指标的组合。
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肺功能
肺量计检查特别是FEV1可以预测死亡率,还可预测总健康状态、卫生保健资源使用和COPD急性加重的发生。根据气流阻塞的程度,COPD病人的10年死亡率高于年龄和性别匹配的对照者:FEV1>1.00 L者死亡率轻度升高,而FEV1<0.75 L预测3年死亡率为30%,10年死亡率为95%。使用支气管扩张剂后可逆性越大,COPD预后越好。IC/TLC比值(阈值为>25%)是COPD死亡率的预测因素,该比值预测死亡率的敏感性高于任何下列单一指标:FEV1、呼吸困难、6分钟步行距离、BMI或低氧血症。
CXR
CXR对COPD的早期诊断和预后预测非常不敏感。肺过度充气、膈肌平坦、胸骨后腔隙增加和肺大泡形成的典型改变可能只发生在COPD病变严重的病人,其表现不能预测预后。因此,CXR通常只用于评估急性加重的COPD病人或排除合并症(如肺炎和充血性心力衰竭)。
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呼吸困难
COPD病人在COPD早期通常没有呼吸困难的主诉,因为他们会缓慢调整其生活方式,不参加让他们产生气短的活动,病人在病情严重程度尚未达到日常活动引起呼吸不适之前通常不会向医师报告呼吸困难。呼吸困难是诊断COPD时的最常见主诉。病人通常忽视早期的慢性咳嗽和咳痰症状,有了这些症状也不去就医,当病人注意到有呼吸困难时,往往其肺功能已经下降一半以上(FEV1<50%预计值)。研究显示,MRC呼吸困难评分量表作为预测生存率的独立变量优于FEV1。
营养
COPD病人无论病情严重程度如何,可能表现为多种营养状态中的一种:正常、营养过剩和营养不良。尤其是在COPD后期,病人为了简单的任务(如轻微劳动或静息时的呼吸功)就必须消耗较多的能量。许多研究都显示,BMI下降(≤21 kg/m2)是COPD病死率的预测指标,死亡相对危险为2.75。
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合并症与COPD
随着COPD的进展,许多病人都发生合并症。很难确定症状加重(如呼吸困难)是由于COPD或合并症(充血性心力衰竭、冠心病或肺癌)所致。高碳酸血症、不活动、运动受限、肺动脉高压、COPD急性加重的频率和严重程度都在一定程度上预测COPD的死亡。最近人们开始关注COPD的全身影响。COPD患者可发生焦虑、抑郁和骨质疏松。最近有人提出,其他器官的炎症可以源自COPD肺中产生的物质或细胞介质。COPD的一些全身性表现(合并症)可能源自COPD病人肺组织生成的炎性或激素性介质的释放。
综合指标
研究证实,由下列参数组成的BODE指数是对COPD病人进行死亡危险分层的一个有用工具:体质指数(BMI)、气流阻塞(FEV1)、呼吸困难(MRC量表)和运动(6分钟行走距离)。
临床评估预后的步骤
, http://www.100md.com
1. 用肺量计和/或症状确定COPD严重程度水平;
2. 采用标准化指标(如6分钟行走距离、加速步行试验、固定距离行走时间、脉氧仪时间)
3. 对呼吸困难程度和日常活动受限程度进行分层;
4. 确定COPD的全身性影响(营养、冠心病、右心衰竭);
5. 监测急性加重的发生频率和严重程度、住院或其他保健资源使用指标;
6. 根据医院条件使用其他检查(肺容积-IC/TLC比值,动脉血气,胸部X线,高清晰度CT扫描,生物学标志物)确定合并症并进行严重程度分层。
COPD的未来治疗策略
英国国立心肺研究所Peter Barnes教授报告了COPD的未来治疗策略。
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当前治疗COPD的疗效都不理想,所有治疗都不能消除导致病人症状和失能加重的COPD病变进展。这已经成为许多医药公司寻找新治疗策略以更有效控制COPD基础病变的动力。
新支气管扩张剂
当前治疗COPD的主要药物是支气管扩张剂:长效β2受体激动剂(LABA)和长效抗胆碱能药物。现在已经开发了几种新的长效抗胆碱能药物和每天使用一次的超长效β2受体激动剂用于治疗COPD,普遍使用固定剂量合剂吸入器来治疗COPD病人。沙美特罗/氟替卡松(舒利迭)和福莫特罗/布地奈德(信必可)都比单一成分更有效,病情严重(FEV1<50%预测值)并经常发生急性加重(>2次/年)的病人有使用指征。最近的研究显示,福莫特罗联合噻托溴胺每天一次治疗有额外益处。
更有效的戒烟治疗
吸烟是COPD的主要原因,疾病早期阶段戒烟可以减缓病情进展。戒烟是治疗的重要组成部分,但当前的戒烟措施包括行为治疗和尼古丁替代品都不是很有效。当前最有效的治疗是安非他酮,在COPD病人中戒烟率只有15%,表明将来还需要更有效的戒烟治疗措施。
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治疗COPD炎症
COPD以慢性炎症尤其是小气道和肺实质的慢性炎症为特征。COPD的炎症模式与哮喘不同,主要为巨噬细胞、中性粒细胞和细胞毒T淋巴细胞和各种炎性介质。与哮喘截然不同,COPD的炎症大多耐受皮质激素的抗炎作用。
介质拮抗剂
许多介质都参与COPD的发病,包括脂质介质和细胞因子。虽然抑制特殊介质(通过受体拮抗剂或合成性抑制剂)是一种相对容易的方法,但不能生产出非常有效的药物,因为参与作用的许多介质具有相似作用。趋化因子受体拮抗剂是很有前景的新药物,尤其是CXCR2、CXCR3和CCR2拮抗剂。
COPD时氧化应激增强,尤其在疾病加重时。氧化应激加重炎症,可引起对类固醇耐药,因此是未来治疗的重要目标。
蛋白酶抑制剂
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多种蛋白酶,尤其参与肺泡破坏的弹性蛋白酶是COPD伴肺气肿病人的治疗目标。蛋白酶可通过使用内源性抗蛋白酶或小分子抑制剂而抑制,但迄今尚无临床研究证实这些方法对COPD有效。
新抗炎治疗
由于类固醇不能有效地减轻COPD炎症,因此需要其他抗炎治疗。其中最有前景的药物是磷酸二酯酶(PDE)-4抑制剂,后者可增加炎症细胞中的CAMP浓度,并有广泛抗炎效果。PDE4虽然在动物模型中有效,但在COPD病人临床试验中的结果令人失望。
肺修复
COPD大多是不可逆的,增强肺损伤的修复可以恢复未来的肺功能。维甲酸受到特别关注,可以逆转大鼠的实验性肺气肿,但对肺气肿病人无效。现在研究较多的是使用干细胞再生1型肺泡细胞。
给药途径
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以前治疗气道的药物通过吸入给药,但吸入装置通常用于治疗大气道(主要为哮喘)。在COPD中,炎症主要位于小气道和肺实质,提示能将药物送到更外周的吸入器可能更有效。口服给药可以让药物到达肺外周,可能还治疗全身并发症,但有增加不良反应危险。现在正在研究以靶细胞如巨细胞的特殊细胞摄取机制为目标的给药方法。
吸入激素治疗哮喘的进展
Peter Barnes教授还报告了吸入激素治疗哮喘的进展。
10多年前在英国的全科诊所进行的一项研究显示,轻中度哮喘病人在采用吸入皮质激素(ICS)治疗而哮喘症状控制不理想的情况下,加用LABA的效果优于单纯加用吸入激素。后来的15项研究都证实了这一结果。FACET研究显示,无论是在小剂量还是大剂量ICS治疗的基础上,只要加用福莫特罗,就可以显著增加疗效,明显优于ICS增加4倍者,而且持续1年都未出现耐受现象。ICS量效关系相对平坦,增加剂量并不能显著增加疗效,而不良反应却明显增加。
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哮喘治疗的根本是要控制炎症状态,炎症控制后哮喘症状就可得到控制,而控制炎症的最有效药物是皮质激素,但还有其他成分引起哮喘症状,加用LABA可消除由这种成分引起的症状。根据药物细胞效应,LABA与ICS有互补作用,两者联用可以产生协同效应。我们已经清楚,单纯增加激素并不是最好选择,而是应该加用其他药物。迄今为止,最有效办法是加用LABA,其他还有加用茶碱(最经济方法),但效果不如前者。
研究证实固定联合使用布地奈德和福莫特罗(信必可)的效果不仅优于单纯使用布地奈德,而且还优于分别使用布地奈德和福莫特罗。联合用药的优点是,极大方便病人,提高长期治疗的依从性,减少病人治疗费用,改善哮喘控制,更快控制哮喘,降低控制哮喘所需ICS剂量,保证病人持续使用ICS。另一个优点是,分别使用布地奈德和福莫特罗时,两种药物在肺中的分布部位不同,而使用信必可时,LABA和皮质激素可以在相同时间到达相同的部位。
当同时使用LABA和ICS时,两种药物都能同时增强另一种药物受体的功能。研究显示,皮质类固醇可能增加动物肺组织和人鼻黏膜细胞的β2受体表达,还可预防对LABA治疗耐受性的发生,而β2受体激动剂可以增加皮质类固醇进入细胞核内,增强其药理作用。
哮喘的联合治疗策略不断进步,过去采用信必可或舒利迭进行维持治疗,在此基础上预防性使用短效β2受体激动剂(如FACET、OPTIMA和GOAL研究),后来采用可调节维持剂量治疗(如SUND研究),未来治疗的主要方式将是用一个吸入器进行维持和缓解治疗(信必可维持和缓解治疗,SMART疗法),多项国际多中心试验如STAY、STEAM、STEP、SMILE、COSMOS和COMPAAS研究均证实,在降低每年严重急性发作事件率方面,SMART疗法均优于信必可加SABA或4倍布地奈德加SABA疗法。, http://www.100md.com
如何评估COPD病人的预后
美国Kentucky大学内科Dennis E. Doherty教授介绍了评估慢性阻塞性肺疾病(COPD)预后的各种方法。
过去COPD一直被视为是一种不可逆的病变,COPD的诊治没有好方法。但最新COPD定义指出,COPD是一种缓慢进展并部分可逆的疾病。人们对COPD病程的认识开始转为乐观。因此,众多机构建立一些预测工具来确定COPD的预后,以及监测干预治疗的益处。预测COPD预后的工具有肺功能测定如1秒种用力呼气容积(FEV1)和吸气量/肺总量比值(IC/TLC)、胸部X线(CXR)、呼吸困难和运动能力测定(MRC评分量表,6分钟步行距离)、营养(体质指数,BMI)、COPD并发症和合并症(低氧血症、高碳酸血症、肺动脉高压、慢性心力衰竭、冠心病、其他器官系统功能衰竭)及上述指标的组合。
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肺功能
肺量计检查特别是FEV1可以预测死亡率,还可预测总健康状态、卫生保健资源使用和COPD急性加重的发生。根据气流阻塞的程度,COPD病人的10年死亡率高于年龄和性别匹配的对照者:FEV1>1.00 L者死亡率轻度升高,而FEV1<0.75 L预测3年死亡率为30%,10年死亡率为95%。使用支气管扩张剂后可逆性越大,COPD预后越好。IC/TLC比值(阈值为>25%)是COPD死亡率的预测因素,该比值预测死亡率的敏感性高于任何下列单一指标:FEV1、呼吸困难、6分钟步行距离、BMI或低氧血症。
CXR
CXR对COPD的早期诊断和预后预测非常不敏感。肺过度充气、膈肌平坦、胸骨后腔隙增加和肺大泡形成的典型改变可能只发生在COPD病变严重的病人,其表现不能预测预后。因此,CXR通常只用于评估急性加重的COPD病人或排除合并症(如肺炎和充血性心力衰竭)。
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呼吸困难
COPD病人在COPD早期通常没有呼吸困难的主诉,因为他们会缓慢调整其生活方式,不参加让他们产生气短的活动,病人在病情严重程度尚未达到日常活动引起呼吸不适之前通常不会向医师报告呼吸困难。呼吸困难是诊断COPD时的最常见主诉。病人通常忽视早期的慢性咳嗽和咳痰症状,有了这些症状也不去就医,当病人注意到有呼吸困难时,往往其肺功能已经下降一半以上(FEV1<50%预计值)。研究显示,MRC呼吸困难评分量表作为预测生存率的独立变量优于FEV1。
营养
COPD病人无论病情严重程度如何,可能表现为多种营养状态中的一种:正常、营养过剩和营养不良。尤其是在COPD后期,病人为了简单的任务(如轻微劳动或静息时的呼吸功)就必须消耗较多的能量。许多研究都显示,BMI下降(≤21 kg/m2)是COPD病死率的预测指标,死亡相对危险为2.75。
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合并症与COPD
随着COPD的进展,许多病人都发生合并症。很难确定症状加重(如呼吸困难)是由于COPD或合并症(充血性心力衰竭、冠心病或肺癌)所致。高碳酸血症、不活动、运动受限、肺动脉高压、COPD急性加重的频率和严重程度都在一定程度上预测COPD的死亡。最近人们开始关注COPD的全身影响。COPD患者可发生焦虑、抑郁和骨质疏松。最近有人提出,其他器官的炎症可以源自COPD肺中产生的物质或细胞介质。COPD的一些全身性表现(合并症)可能源自COPD病人肺组织生成的炎性或激素性介质的释放。
综合指标
研究证实,由下列参数组成的BODE指数是对COPD病人进行死亡危险分层的一个有用工具:体质指数(BMI)、气流阻塞(FEV1)、呼吸困难(MRC量表)和运动(6分钟行走距离)。
临床评估预后的步骤
, http://www.100md.com
1. 用肺量计和/或症状确定COPD严重程度水平;
2. 采用标准化指标(如6分钟行走距离、加速步行试验、固定距离行走时间、脉氧仪时间)
3. 对呼吸困难程度和日常活动受限程度进行分层;
4. 确定COPD的全身性影响(营养、冠心病、右心衰竭);
5. 监测急性加重的发生频率和严重程度、住院或其他保健资源使用指标;
6. 根据医院条件使用其他检查(肺容积-IC/TLC比值,动脉血气,胸部X线,高清晰度CT扫描,生物学标志物)确定合并症并进行严重程度分层。
COPD的未来治疗策略
英国国立心肺研究所Peter Barnes教授报告了COPD的未来治疗策略。
, 百拇医药
当前治疗COPD的疗效都不理想,所有治疗都不能消除导致病人症状和失能加重的COPD病变进展。这已经成为许多医药公司寻找新治疗策略以更有效控制COPD基础病变的动力。
新支气管扩张剂
当前治疗COPD的主要药物是支气管扩张剂:长效β2受体激动剂(LABA)和长效抗胆碱能药物。现在已经开发了几种新的长效抗胆碱能药物和每天使用一次的超长效β2受体激动剂用于治疗COPD,普遍使用固定剂量合剂吸入器来治疗COPD病人。沙美特罗/氟替卡松(舒利迭)和福莫特罗/布地奈德(信必可)都比单一成分更有效,病情严重(FEV1<50%预测值)并经常发生急性加重(>2次/年)的病人有使用指征。最近的研究显示,福莫特罗联合噻托溴胺每天一次治疗有额外益处。
更有效的戒烟治疗
吸烟是COPD的主要原因,疾病早期阶段戒烟可以减缓病情进展。戒烟是治疗的重要组成部分,但当前的戒烟措施包括行为治疗和尼古丁替代品都不是很有效。当前最有效的治疗是安非他酮,在COPD病人中戒烟率只有15%,表明将来还需要更有效的戒烟治疗措施。
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治疗COPD炎症
COPD以慢性炎症尤其是小气道和肺实质的慢性炎症为特征。COPD的炎症模式与哮喘不同,主要为巨噬细胞、中性粒细胞和细胞毒T淋巴细胞和各种炎性介质。与哮喘截然不同,COPD的炎症大多耐受皮质激素的抗炎作用。
介质拮抗剂
许多介质都参与COPD的发病,包括脂质介质和细胞因子。虽然抑制特殊介质(通过受体拮抗剂或合成性抑制剂)是一种相对容易的方法,但不能生产出非常有效的药物,因为参与作用的许多介质具有相似作用。趋化因子受体拮抗剂是很有前景的新药物,尤其是CXCR2、CXCR3和CCR2拮抗剂。
COPD时氧化应激增强,尤其在疾病加重时。氧化应激加重炎症,可引起对类固醇耐药,因此是未来治疗的重要目标。
蛋白酶抑制剂
, 百拇医药
多种蛋白酶,尤其参与肺泡破坏的弹性蛋白酶是COPD伴肺气肿病人的治疗目标。蛋白酶可通过使用内源性抗蛋白酶或小分子抑制剂而抑制,但迄今尚无临床研究证实这些方法对COPD有效。
新抗炎治疗
由于类固醇不能有效地减轻COPD炎症,因此需要其他抗炎治疗。其中最有前景的药物是磷酸二酯酶(PDE)-4抑制剂,后者可增加炎症细胞中的CAMP浓度,并有广泛抗炎效果。PDE4虽然在动物模型中有效,但在COPD病人临床试验中的结果令人失望。
肺修复
COPD大多是不可逆的,增强肺损伤的修复可以恢复未来的肺功能。维甲酸受到特别关注,可以逆转大鼠的实验性肺气肿,但对肺气肿病人无效。现在研究较多的是使用干细胞再生1型肺泡细胞。
给药途径
, 百拇医药
以前治疗气道的药物通过吸入给药,但吸入装置通常用于治疗大气道(主要为哮喘)。在COPD中,炎症主要位于小气道和肺实质,提示能将药物送到更外周的吸入器可能更有效。口服给药可以让药物到达肺外周,可能还治疗全身并发症,但有增加不良反应危险。现在正在研究以靶细胞如巨细胞的特殊细胞摄取机制为目标的给药方法。
吸入激素治疗哮喘的进展
Peter Barnes教授还报告了吸入激素治疗哮喘的进展。
10多年前在英国的全科诊所进行的一项研究显示,轻中度哮喘病人在采用吸入皮质激素(ICS)治疗而哮喘症状控制不理想的情况下,加用LABA的效果优于单纯加用吸入激素。后来的15项研究都证实了这一结果。FACET研究显示,无论是在小剂量还是大剂量ICS治疗的基础上,只要加用福莫特罗,就可以显著增加疗效,明显优于ICS增加4倍者,而且持续1年都未出现耐受现象。ICS量效关系相对平坦,增加剂量并不能显著增加疗效,而不良反应却明显增加。
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哮喘治疗的根本是要控制炎症状态,炎症控制后哮喘症状就可得到控制,而控制炎症的最有效药物是皮质激素,但还有其他成分引起哮喘症状,加用LABA可消除由这种成分引起的症状。根据药物细胞效应,LABA与ICS有互补作用,两者联用可以产生协同效应。我们已经清楚,单纯增加激素并不是最好选择,而是应该加用其他药物。迄今为止,最有效办法是加用LABA,其他还有加用茶碱(最经济方法),但效果不如前者。
研究证实固定联合使用布地奈德和福莫特罗(信必可)的效果不仅优于单纯使用布地奈德,而且还优于分别使用布地奈德和福莫特罗。联合用药的优点是,极大方便病人,提高长期治疗的依从性,减少病人治疗费用,改善哮喘控制,更快控制哮喘,降低控制哮喘所需ICS剂量,保证病人持续使用ICS。另一个优点是,分别使用布地奈德和福莫特罗时,两种药物在肺中的分布部位不同,而使用信必可时,LABA和皮质激素可以在相同时间到达相同的部位。
当同时使用LABA和ICS时,两种药物都能同时增强另一种药物受体的功能。研究显示,皮质类固醇可能增加动物肺组织和人鼻黏膜细胞的β2受体表达,还可预防对LABA治疗耐受性的发生,而β2受体激动剂可以增加皮质类固醇进入细胞核内,增强其药理作用。
哮喘的联合治疗策略不断进步,过去采用信必可或舒利迭进行维持治疗,在此基础上预防性使用短效β2受体激动剂(如FACET、OPTIMA和GOAL研究),后来采用可调节维持剂量治疗(如SUND研究),未来治疗的主要方式将是用一个吸入器进行维持和缓解治疗(信必可维持和缓解治疗,SMART疗法),多项国际多中心试验如STAY、STEAM、STEP、SMILE、COSMOS和COMPAAS研究均证实,在降低每年严重急性发作事件率方面,SMART疗法均优于信必可加SABA或4倍布地奈德加SABA疗法。, http://www.100md.com