国产吸入式哮喘药——亟待走出知识产权阴影
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呼吸道给药也称吸入给药，是通过鼻、口腔使药物吸入肺部起到治疗作用，剂型包括吸入剂、气雾剂、喷雾剂、干粉剂等。这类药物在呼吸系统疾病治疗中应用最为广泛，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性鼻炎等。吸入给药药物起效迅速，用量少，副作用小，所以，吸入疗法是哮喘和COPD的黄金疗法。
尽管我国有4千万哮喘患者，但是我国目前的吸入给药市场却处于跨国公司的绝对垄断之中。而按照《蒙特利尔公约》，中国承诺全面禁止使用含有氯氟烷烃(氟利昂CFCs)作为抛射剂的气雾剂，所以，国家食品药品监督管理局(SFDA)宣布将在2010年1月1日全面禁止使用含有CFCs定量吸入药物的生产和使用(国食药监注[2006]279号)。虽然距此限期还有3年时间，但是在跨国公司对专利技术的广泛保护下，CFCs的国产替代产品至今尚无着落。在此形势下，笔者认为，干粉吸入剂、中草药气雾剂将承担重任。
■吸入给药产品主导全球哮喘药市场
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美国Frost&Sullivan公司的一项市场研究表明，2005年全球哮喘和慢性阻塞性肺病药物的市场规模大约为200亿美元，预测2015年全球哮喘/慢性阻塞性肺病药的销售额将达到300亿美元。其中吸入给药市场销售额为130亿美元，占到65%的市场份额。2005年哮喘药销售额进入世界前200位的品种中有5个是吸入给药类，可见吸入给药产品已成为全球哮喘治疗市场的主流药物。
表1：2005年世界销售领先的吸入给药哮喘药物
■期待吸入式哮喘药国产品牌
在我国，哮喘的发病率在0.5%～1%，儿童高达2%～3%。我国现有哮喘患者4千万左右，哮喘药的市场容量达50亿元以上，据健康网最近进行的一次调查测算显示，目前哮喘药的市场规模远没有达到，总量仅在25亿~30亿元范围。我国目前用药量最大的还是口服或注射给药的茶碱系列，对哮喘最有效也最有抢救意义的吸入给药品种还没有得到普及。
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而在已上市的吸入给药品种中，跨国公司的产品占据主导地位，例如：阿斯利康公司的吸入用布地奈德混悬液/粉吸入剂(普米克令舒、普米克都保)；葛兰素史克公司的沙美特罗替卡松气雾剂/粉吸入剂(舒利迭)和沙丁胺醇吸入气雾剂(万托林)等；勃林格殷格翰国际贸易有限公司的溴化异丙托溴铵氢氟烷吸入气雾剂/吸入用溶液(爱全乐)等。这几家跨国公司的产品占据着我国98%的吸入给药市场份额。
表2：目前我国批准上市的治疗哮喘吸入给药品种─────────────────类别 通用名─────────────────国产化学药 沙丁胺醇国产化学药 丙酸倍氯米松国产化学药 盐酸异丙肾上腺素国产化学药 色甘酸钠国产化学药 盐酸丙卡特罗国产化学药 富马酸酮替芬国产化学药 异丙托溴铵国产化学药 硫酸特布他林国产化学药 复方异丙托溴铵国产化学药 昔萘沙美特罗国产化学药 布地奈德国产化学药 甘氯林国产化学药 溴异丙东莨菪碱进口化药 丙酸氟替卡松进口化药 布地奈德进口化药 异丙托溴铵进口化药 沙美特罗替卡松进口化药 硫酸沙丁胺醇进口化药 复方异丙托溴铵进口化药 富马酸福莫特罗进口化药 丙酸倍氯米松进口化药 噻托溴铵进口化药 沙美特罗国产中成药 复方紫草气雾剂国产中成药 银黄平喘气雾剂国产中成药 华山参气雾剂国产中成药 止喘灵─────────────────
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■氟利昂替代品研究迫在眉睫
导致吸入给药国产品牌所占份额极低的一个重要原因，就是吸入给药的关键技术是药物定量释放，其中抛射剂是最重要的辅料。但目前我国使用的抛射剂是氯氟烷烃(氟利昂CFCs)，它是一制苹荡笃粞醪恪⒉率倚вΦ奈镏省4?br>保护人类生存环境的角度考虑，迫切需要有更好的抛射剂来代替CFCs。根据《中国逐步淘汰消耗臭氧层物质国家方案》和《中国CFCs加速淘汰行业计划》的规定，到2007年7月1日，我国将关闭所有CFCs生产线，只保留一条生产线满足作为“必要用途”的CFCs消费；从2010年1月1日起停止使用所有含CFCs的药用气雾剂。这无疑给本来就弱小的我国吸入给药产业带来了更大的压力。据健康网最新统计，我国目前已注册获有气雾剂药物生产许可证的企业大约有60多家，除吸入给药产品以外，外用喷雾剂也同样受到挑战。
在这种形势下，国产吸入给药产品有两种选择：一是更改药用气雾剂中的药用辅料；二是更改剂型，但两者都有难度。目前国际上可替代CFCs用于药物气雾剂制备的是氢氟烷烃(HFA)，主要产品有HFA-134a、HFA-227ea，但是国外以HFA(134a、227ea)为抛射剂的处方专利、工艺专利几乎都已被注册，在我国的HFA专利也已被保护。这就迫使中国吸入剂药物行业必须避开HFA替代CFCs之路，自己去寻找别的替代物。同时，我国目前还没有批准HFA的进口辅料上市。
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另一个CFCs的可替代物是异丁烷，目前我国已有科研机构和企业在共同开展这方面的毒理和临床研究，并且已有专利在我国申请批准。我国自主研制开发CFCs替代产品的专利极少，目前只有中国药科大学用A-31短链烷烃替代CFCs作抛射剂的硫酸沙丁胺醇和昔萘酸沙美特罗定量吸入气雾剂用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的专利公开。
表3：我国部分有关CFCs替代品气雾剂的专利
■干粉吸入剂、中药气雾剂迎来机遇
以干粉吸入剂(DPI)替代含有CFCs的气雾剂是现阶段我国企业最值得探索的一种方式，因为DPI无需使用抛射剂。由上海医药工业研究院金方博士研制的舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法(ZL02137472.4)已申请了国家专利。
中草药气雾剂则是建立在自主知识产权基础上最有望开发成功的一类气雾剂，但是还需要在临床研究以及合理避专利工艺研究。目前我国已有中草药气雾剂上市，但是营销和市场尚未形成规模。
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在跨国公司专利笼罩下，我国吸入式平喘药产品未来将何去何从？知识产权决定命运，只有开发有自主知识产权的吸入给药制剂，才能迎来国产平喘药物的春天。
文/吴惠芳
■链接
国外已上市的替代CFCs抛射剂的哮喘用气雾剂目前欧美、日本等发达国家已基本不生产含有CFCs抛射剂的气雾剂，美国还宣布将于2008年全面停止销售含有CFCs的气雾剂，提前达到《蒙特利尔公约》要求。目前美国已有3种非CFCs沙丁胺醇HFA被批准上市，分别是Key制药的Proventil-HFA，葛兰素史克的VentolinHFA以及IVAX公司的Easi-Breathe-HFA。另外，Sepracor公司的Xopenex-HFA已被批准用于治疗和预防哮喘。2004年5月，美国FDA批准了葛兰素史克公司不含CFCs抛射剂的丙酸氟替卡松氢氟烷吸入气雾剂。随着该产品的上市，葛兰素史克将成功地把治疗呼吸系统的药物制剂完全转变成无CFCs抛射剂的吸入剂。同年11月，美国FDA批准了勃林格殷格翰公司的溴化异丙托溴铵氢氟烷吸入气雾剂(爱全乐HFA)用于治疗慢性支气管炎和肺气肿等慢性梗阻性肺疾病引起的支气管痉挛。2005年，爱全乐HFA已在我国上市。
图1：2005年城市处方药渠道吸入给药厂家市场份额, 百拇医药