宫颈癌治疗新进展:人乳头状瘤病毒疫苗的应用
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在本次IGCS大会上,美国欧文加州大学Monk报告了人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗治疗宫颈癌的新进展。
目前在全世界范围内,宫颈癌是仅次于乳腺癌对女性威胁最大的恶性肿瘤,其发病率和死亡率在发达国家和发展中国家存在较大差异,发展中国家明显较高。每年全世界新发宫颈癌约49.2万例,因宫颈癌死亡人数为27.4万例。而近几年,美国宫颈癌的发病率和死亡率正在逐年下降。
HPV是一种蛋白包被的双链DNA病毒,目前分型已超过100种,其中可致癌类型主要包括16、18、31、33、35、39、45、51、52及58型,全球大多数宫颈癌的致病型为HPV 16(54%)和18(13%)型。非致癌型包括HPV 6、11、40、42、43、44及54型,外部肛门生殖器疣最常见的致病型是HPV 6和11型。
美国癌症学会对美国HPV相关疾病发病率的分析表明,其分布呈金字塔形,每年新发宫颈癌病例9710例,高度上皮非典型增生病例[宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅱ-Ⅲ]33万例,低度非典型增生病例(CINⅠ)140万例,生殖器疣约100万例。通过对宫颈癌生物学行为的研究显示,浸润性宫颈癌的演化过程依次为正常上皮、CINⅠ、CINⅡ、CIN Ⅲ/原位癌、浸润性宫颈癌。
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HPV的致癌机制如下: HPV感染后,多数HPV被机体免疫细胞清除,少数可持续感染,整合入宿主基因组中或游离于细胞核中,导致HPV E6、E7蛋白过表达,通过影响P53及PRB蛋白的转录与表达,造成细胞增殖异常,从而引起宫颈癌。在美国,每年要花费数十亿美元用于HPV感染的追踪与治疗,而通过推广使用疫苗,将可以有效预防宫颈癌的发生。
目前,通过将HPV L1基因转染到酵母细胞中,表达病毒的衣壳蛋白,然后将病毒的衣壳蛋白—病毒样颗粒(VLP)注入人体,引发机体的继发免疫反应。N Engl J Med杂志2002年的一项研究报告,HPV疫苗对预防特异基因型HPV感染的有效率为100%。美国的第一个HPV疫苗是四价HPV 6/11/16/18型疫苗,其制备主要是将基因转染酵母细胞,表达出VLP蛋白,再将纯化的VLP与含铝的佐剂混合而成。每0.5 ml疫苗中含有HPV 6/11/16/18型的L1蛋白分别为20 μg/40 μg/40 μg/20 μg。
四项随机、双盲、安慰剂对照试验,即005号方案(HPV16型疫苗,2391例,随访4年)、007号方案(四联疫苗,551例,随访3年)、FUTUREⅠ(四联疫苗,5442例,随访2.4年)及FUTUREⅡ(四联疫苗,12157例,随访2年)研究,评估了HPV疫苗的临床有效性。研究对象均为16~26岁,在入组时、第2和第6个月各接种1次疫苗或安慰剂。效价评估结果显示,4项研究的疫苗有效率均达到100%,即接种疫苗组无一例发生高度非典型增生或原位癌,而使用安慰剂的4组分别有12例、1例、19例和21例发生高度非典型增生或原位癌。
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HPV 6/11/16/18型四联疫苗可用于9~26岁的女性预防HPV 6/11/16/18型引起的相关疾病,如宫颈癌、宫颈湿疣及一些癌前病变如宫颈原位癌、CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ和外阴上皮内瘤变(VIN)Ⅱ、Ⅲ等。2006年6月29日,美国疾病控制和预防中心(CDC)建议:女性应于11~12岁接受HPV四联疫苗的注射接种,根据医师经验,小儿可从9岁开始接种。
目前,预防性的HPV疫苗主要包括四联和二联两种。采用酵母菌转表达的病毒L1蛋白的四联疫苗,对持续存在的HPV感染100%有效。一项Ⅲ期临床试验对HPV6/11/16/18型四联疫苗与佐剂进行比较,研究终点为CINⅡ以上的宫颈病变发生率,试验正在进行中。二联预防性疫苗采用杆状病毒表达制备,同样对持续存在的HPV感染100%有效。正在进行的一项Ⅲ期临床试验,对HPV16/18型L1蛋白疫苗与对照组甲型肝炎病毒疫苗进行比较,研究终点为CINⅡ以上宫颈病变发生率。
目前,采用佐剂AS04(白蛋白与脱3酰基磷脂酶A偶联),可增强人体免疫反应,刺激Th1淋巴细胞产生免疫应答。临床中已有26000例患者应用AS04或其类似物。一项随机临床试验结果显示,在加入佐剂后,采用HPV16/18型L1蛋白制成的二联疫苗可维持其有效性4.5年,同时也可对HPV 31及45型感染产生交叉保护作用。
Monk认为,对推广HPV疫苗接种的主要障碍在于:①目前普遍的观点是,通过避孕套、事后避孕及普及性教育可以避免HPV感染;②花费高。对HPV疫苗尚有一些未知问题,如安全性、免疫持续时间、对其他型HPV有无交叉免疫及对宫颈癌是否确实存在保护作用等。
Monk最后指出,近几年宫颈癌的发病率正在逐年下降,而疫苗可明显减少下一代人的发病,今后仍需广泛推广疫苗的应用。, 百拇医药