新药挤走了旧药
来源：摘引自[美]玛丽亚·安吉尔著 续芹译 《制药业的真相》
为什么药越新越好卖
新的处方药到底能带来什么好处呢？你可能会说，如果没有好处的话，医生不会开这种药的。而且FDA(本应是监管药业的机构)，是不会批准它的。毕竟，如果制药公司不能通过临床实验证明药物的安全性和有效性，就不能将新药上市。但是，我们能信任那些实验吗？即使药物研发的初级阶段是在别的地方进行的，但是最后的关键阶段一般是由制药公司赞助的。制药公司是否会操纵临床实验的结果以使其药物看上去比实际要好呢？是的。有好几种手段可以用来操纵实验，并且这种情况一直在发生。
让我们先来看一个最近的、没有受制药公司赞助的实验。名字叫ALLHAT(抗高血压和降脂治疗预防心脏病实验)，这是治疗高血压疾病的一项大型实验。这项研究持续了八年，涉及600多个诊所的42000多位患者，是关于高血压治疗所进行过的最大规模的临床实验。它比较了四种药物：(1)钙离子阻断剂——辉瑞公司以Norvasc的名字来销售，是2002年全球第五大畅销药物；(2)乙型交感神经阻断剂——辉瑞公司以Cardura的名字来销售，通用名叫做多沙唑嗪；(3)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)——阿斯利康公司以Zestril的名字，默克公司以Prinivil的名字销售，而通用名药叫做赖诺普利；(4)一种在市场上超过50年的利尿剂(“水药丸”)。
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实验结果刊登在2002年的《美国医学会杂志》上。几乎令所有人都十分惊讶的是，最老的利尿剂能够很好地降低血压，同时更好地预防高血压带来的严重并发症——通常是心脏病和中风。接受利尿剂治疗的患者比接受Norvasc的患者更不容易得心脏病，并且他们与使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者相比，也更不容易患心脏病、中风以及其他一些并发症。与Cardura相比的实验早早就结束了，因为很多服用Cardura的患者都患了心脏病。国家心肺血液研究所主任明确地总结道：“ALLHAT表明，对治疗高血压来说，利尿剂是最好的药物，无论是从药效上还是从经济角度来说。”
然而，这么多年来，新药早就替代了利尿剂作为治疗高血压的药物。利尿剂没有被推广的原因在于厂商通常都不花钱进行营销，而新药上市时的推广力度非常大。可以想见，利尿剂的使用量会直线下降。1982年，它占为高血压开出的处方药的56%，而十年后，它在处方中仅占27%。总的说来，药物越新就越好卖。如果你观察一下2001年老年人最常用的50种药物，就会发现Norvasc名列第二，但是在ALLHAT实验中被证实更有效的利尿剂却榜上无名。
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再看一下成本。2002年，利尿剂一年的价格为37美元(基本上是市场最便宜的药物了)，而Norvasc一年需要715美元，一种血管紧张素转换酶抑制剂则需要230美元。因此使用Norvasc的高血压患者比使用利尿剂的患者多花费了19倍的价钱，换来的疗效却不比后者好，甚至还不如后者。健康方面的代价更高。就像ALLHAT实验的主要参与者之一柯特·弗伯格博士所说的那样：“我们发现我们浪费了很多的钱，而且现在的治疗还可能给病人带来伤害。”
制药业越富有权越大
大多数药物的临床研究都是由生产它们的制药公司赞助的。如果仅此而已，并不一定导致研究结果带有偏见。但是，现在制药公司对如何进行实验和如何报告结果有很强的控制力，这样情况就不同了。20世纪80年代以前，研究人员一般独立于赞助他们的制药公司之外。制药公司一般将资金提供给学术医药中心，然后静待研究人员的研究结果。它们希望自己的产品有不错的实验结果，但是不能肯定是否果真如此，当然也不会告诉研究人员应当如何进行实验。然而，现在的情况是，公司参与到研究的每一个细节中去——从研究的设计到数据的分析再到是否将研究结论发表，这种广泛参与大大增加了研究结论的偏向性。控制临床实验的不再是研究人员，而是赞助者。
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为什么会有这种变化？自1980年以来，该行业的财富和影响力都与日俱增。当制药业变得越来越富有、权力越来越大、更加以利润为导向的时候，制药公司再也不愿意坐等研究人员的结果了。首先，实验时间挤占了药物的专利时间；其次，坐等的结果是不可预知的，研究结论可能对它们不利。因此，制药公司不再依赖学术中心进行测试，转而寻求那些新兴的营利性研究机构，这些公司在制药公司的示意下，与私人医生签订合约来搜集实验需要的患者数据。这些医生并不是经过训练的研究人员，因此他们只是按照被告知的要求来做——否则就可能失去与合同机构合作的赚钱机会；而合同研究组织只对大型制药公司负责。这也就意味着制药公司对实验几乎有了全部的控制权。
学术医药中心对失去制药公司的合同很不开心——尽管这在它们的研究收入中所占比例不大。1990年，制药业赞助的实验中，大约有80%是在学术机构进行的，但是在十年之内，这个比例下降到了不到40%。随着病人医疗补助付款的减少以及财政对医疗教育支出的缩减，许多医学院和教学医院都出现了财政困难。这样，原来的一小部分收入也显得很重要。因此，它们开始配合制药公司这个赞助者，与合同研究组织展开竞争。当制药公司坚持临床实验必须如何进行的时候，它们几乎总能如愿以偿。
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研究人员丧失了大部分独立性，但他们在其他方面获得了补偿。许多人从制药公司赞助者那里获得了巨额的资金支持，这在20年前是不可想象的。研究人员充当了制药公司的顾问，去研究它们的产品，成为了建议委员会或发言人办公室的受雇员工，与他们所在的学术机构一起申请专利和制定专利使用费计划，在制药公司赞助的研讨会上推销药物和设备，沉迷于昂贵的礼物和奢侈的旅行中不能自拔。许多人在制药公司中还拥有股份。这些交易可以使他们的薪水飞速增加。例如，据《波士顿环球报》报道，布朗大学医学院的精神病学系主任在一年中仅咨询费就赚了50万美元。很难相信与制药公司的利益联系不会给研究人员的医药研究和教育带来偏见。大型制药公司不仅控制实验的整个过程，而且为了给以后做好准备，它还试图让研究人员全心全意地为它服务。
此外，大型制药公司还向国家卫生研究所不断渗透。国家卫生研究所用财政资金资助全国绝大部分的基础医药研究，它本应完全根据药物的科学价值来批准药物上市与否，并且独立自主地进行研究，挑选制药业的合作者也应该只考虑公众利益，而不考虑商业利益。但是2003年《洛杉矶时报》上一项由大卫·威尔曼进行的调查表明，现在的情况并非如此。威尔曼发现，国家卫生研究所的高级科学家(可以说这些人是政府机构中工资最高的员工)一般都会从与研究所有交易的制药公司那里获得报酬或是股票期权。此类联系一度是被禁止的，但是1995年，时任研究所主任的哈罗德·沃尔姆斯大笔一挥，放松了限制。此后，国家卫生研究所不再限制它的科学家耗费时间从事外部研究并收取费用。
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《洛杉矶时报》社论非常正确地指出：“制药业在华盛顿无处不在。它出现在书写医疗保险的处方药名单中；它的游说者比议会的议员还要多；它慷慨地向医生送礼物、为他们提供免费旅行，目的是阻止他们直接对比两种药物的效果、而是用安慰剂来进行对比实验。”
偏见弥漫于药物实验中
一项最近的调查表明，制药公司赞助的研究对该公司产品有利的研究结果是国家卫生研究所赞助的研究结果的四倍。这与很多其他证据相吻合。这些证据表明，与制药业有关联的研究人员更倾向于得出有利于公司产品的结论。例如，对Norvasc这样的钙离子阻断剂的研究，70篇与此药物安全性相关的文章中，持肯定意见的作者中96%的人都与制药公司有经济联系，而持批评意见的作者中只有37%的人与制药公司有经济联系。
我不会详细描述怎样做就能操纵研究使其带有偏见。但是，有几种方法是值得一提的。有时候偏见只不过是编造的动人故事——研究人员即使没有得出满意的结论也去赞美药物。一项最近的调查表明，制药公司赞助的研究人员推荐它所生产的药物的情况，是非营利组织赞助的研究人员推荐药物的五倍，而不管研究的结论到底如何。但是通常情况下，偏见在实验设计的阶段就已存在，比如使用安慰剂进行对比实验，几乎所有的模仿性创新药都会是有效的。但是实际上，就像ALLHAT实验的结果那样，如果与已上市的药物进行比较，它们可能并不那么有效。即使是声誉最好的医药中心的研究人员也会进行这样的实验设计，因为赞助者坚持要求这么做。
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另一种办法是，在实验中只用年轻患者，尽管最后服用药物的可能都是老年人。因为年轻人服用药物，通常不会产生太多的副作用，所以，在实验中这些药物显得比实际使用时更加安全。第三种方法就是不将新药与安慰剂比较，而是与剂量较小的旧药相比较。或者，还可以将实验时间设计得过于短暂以至于没有什么意义。许多需要长期实验的药物都是如此：降血压药的实验往往仅持续几个月，抗抑郁药实验只持续几个星期，而实际上患者可能需要连续数年服用这些药物。一些短期服用疗效好的药物，如果长期服用就可能是无效的，甚至是对人体有害的。
当一家制药公司向FDA申请批准一种新药时，它被要求提交它赞助进行的所有临床实验的结果，但是并不要求将结果公开。FDA可能基于非常少的证据批准某种药物。例如，该机构通常要求只要一种药物在两项临床实验中都比安慰剂效果好即可批准面市，即使在其他实验中该药并没有效。公司只发表正面结果，而且它们会把文章做一些小改动，在不同杂志上发表多次。FDA无法控制这种选择性发表行为。根据这些医药报告，医生会误以为药物十分有效，于是公众也这样认为。而且，公司还往往对药物的正面作用夸大其词，而对负面作用绝口不提。
国家卫生研究所的一项研究很有教育意义。数十年来，妇女们服用雌激素、采用黄体酮荷尔蒙替代疗法，不仅用于治疗更年期症状，而且还相信它能预防心脏病。这种认识源自制药业赞助的研究。但是现在，国家卫生研究所进行的一项大规模的临床实验表明，综合荷尔蒙替代疗法不仅不能预防心脏病，反而会增加心脏病的发病概率。这使我们进一步认清了制药公司赞助的研究报告是多么不可信。
新药比旧药好？还是不如旧药？令人担心的是，通常我们不知道答案。大多数时候，我们得到的是带有偏见的研究结果和夸夸其谈的广告。
《制药业的真相》[美]玛丽亚·安吉尔著 续芹译 北京师范大学出版社 2006年版 28.00元, http://www.100md.com
为什么药越新越好卖
新的处方药到底能带来什么好处呢？你可能会说，如果没有好处的话，医生不会开这种药的。而且FDA(本应是监管药业的机构)，是不会批准它的。毕竟，如果制药公司不能通过临床实验证明药物的安全性和有效性，就不能将新药上市。但是，我们能信任那些实验吗？即使药物研发的初级阶段是在别的地方进行的，但是最后的关键阶段一般是由制药公司赞助的。制药公司是否会操纵临床实验的结果以使其药物看上去比实际要好呢？是的。有好几种手段可以用来操纵实验，并且这种情况一直在发生。
让我们先来看一个最近的、没有受制药公司赞助的实验。名字叫ALLHAT(抗高血压和降脂治疗预防心脏病实验)，这是治疗高血压疾病的一项大型实验。这项研究持续了八年，涉及600多个诊所的42000多位患者，是关于高血压治疗所进行过的最大规模的临床实验。它比较了四种药物：(1)钙离子阻断剂——辉瑞公司以Norvasc的名字来销售，是2002年全球第五大畅销药物；(2)乙型交感神经阻断剂——辉瑞公司以Cardura的名字来销售，通用名叫做多沙唑嗪；(3)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)——阿斯利康公司以Zestril的名字，默克公司以Prinivil的名字销售，而通用名药叫做赖诺普利；(4)一种在市场上超过50年的利尿剂(“水药丸”)。
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实验结果刊登在2002年的《美国医学会杂志》上。几乎令所有人都十分惊讶的是，最老的利尿剂能够很好地降低血压，同时更好地预防高血压带来的严重并发症——通常是心脏病和中风。接受利尿剂治疗的患者比接受Norvasc的患者更不容易得心脏病，并且他们与使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者相比，也更不容易患心脏病、中风以及其他一些并发症。与Cardura相比的实验早早就结束了，因为很多服用Cardura的患者都患了心脏病。国家心肺血液研究所主任明确地总结道：“ALLHAT表明，对治疗高血压来说，利尿剂是最好的药物，无论是从药效上还是从经济角度来说。”
然而，这么多年来，新药早就替代了利尿剂作为治疗高血压的药物。利尿剂没有被推广的原因在于厂商通常都不花钱进行营销，而新药上市时的推广力度非常大。可以想见，利尿剂的使用量会直线下降。1982年，它占为高血压开出的处方药的56%，而十年后，它在处方中仅占27%。总的说来，药物越新就越好卖。如果你观察一下2001年老年人最常用的50种药物，就会发现Norvasc名列第二，但是在ALLHAT实验中被证实更有效的利尿剂却榜上无名。
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再看一下成本。2002年，利尿剂一年的价格为37美元(基本上是市场最便宜的药物了)，而Norvasc一年需要715美元，一种血管紧张素转换酶抑制剂则需要230美元。因此使用Norvasc的高血压患者比使用利尿剂的患者多花费了19倍的价钱，换来的疗效却不比后者好，甚至还不如后者。健康方面的代价更高。就像ALLHAT实验的主要参与者之一柯特·弗伯格博士所说的那样：“我们发现我们浪费了很多的钱，而且现在的治疗还可能给病人带来伤害。”
制药业越富有权越大
大多数药物的临床研究都是由生产它们的制药公司赞助的。如果仅此而已，并不一定导致研究结果带有偏见。但是，现在制药公司对如何进行实验和如何报告结果有很强的控制力，这样情况就不同了。20世纪80年代以前，研究人员一般独立于赞助他们的制药公司之外。制药公司一般将资金提供给学术医药中心，然后静待研究人员的研究结果。它们希望自己的产品有不错的实验结果，但是不能肯定是否果真如此，当然也不会告诉研究人员应当如何进行实验。然而，现在的情况是，公司参与到研究的每一个细节中去——从研究的设计到数据的分析再到是否将研究结论发表，这种广泛参与大大增加了研究结论的偏向性。控制临床实验的不再是研究人员，而是赞助者。
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为什么会有这种变化？自1980年以来，该行业的财富和影响力都与日俱增。当制药业变得越来越富有、权力越来越大、更加以利润为导向的时候，制药公司再也不愿意坐等研究人员的结果了。首先，实验时间挤占了药物的专利时间；其次，坐等的结果是不可预知的，研究结论可能对它们不利。因此，制药公司不再依赖学术中心进行测试，转而寻求那些新兴的营利性研究机构，这些公司在制药公司的示意下，与私人医生签订合约来搜集实验需要的患者数据。这些医生并不是经过训练的研究人员，因此他们只是按照被告知的要求来做——否则就可能失去与合同机构合作的赚钱机会；而合同研究组织只对大型制药公司负责。这也就意味着制药公司对实验几乎有了全部的控制权。
学术医药中心对失去制药公司的合同很不开心——尽管这在它们的研究收入中所占比例不大。1990年，制药业赞助的实验中，大约有80%是在学术机构进行的，但是在十年之内，这个比例下降到了不到40%。随着病人医疗补助付款的减少以及财政对医疗教育支出的缩减，许多医学院和教学医院都出现了财政困难。这样，原来的一小部分收入也显得很重要。因此，它们开始配合制药公司这个赞助者，与合同研究组织展开竞争。当制药公司坚持临床实验必须如何进行的时候，它们几乎总能如愿以偿。
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研究人员丧失了大部分独立性，但他们在其他方面获得了补偿。许多人从制药公司赞助者那里获得了巨额的资金支持，这在20年前是不可想象的。研究人员充当了制药公司的顾问，去研究它们的产品，成为了建议委员会或发言人办公室的受雇员工，与他们所在的学术机构一起申请专利和制定专利使用费计划，在制药公司赞助的研讨会上推销药物和设备，沉迷于昂贵的礼物和奢侈的旅行中不能自拔。许多人在制药公司中还拥有股份。这些交易可以使他们的薪水飞速增加。例如，据《波士顿环球报》报道，布朗大学医学院的精神病学系主任在一年中仅咨询费就赚了50万美元。很难相信与制药公司的利益联系不会给研究人员的医药研究和教育带来偏见。大型制药公司不仅控制实验的整个过程，而且为了给以后做好准备，它还试图让研究人员全心全意地为它服务。
此外，大型制药公司还向国家卫生研究所不断渗透。国家卫生研究所用财政资金资助全国绝大部分的基础医药研究，它本应完全根据药物的科学价值来批准药物上市与否，并且独立自主地进行研究，挑选制药业的合作者也应该只考虑公众利益，而不考虑商业利益。但是2003年《洛杉矶时报》上一项由大卫·威尔曼进行的调查表明，现在的情况并非如此。威尔曼发现，国家卫生研究所的高级科学家(可以说这些人是政府机构中工资最高的员工)一般都会从与研究所有交易的制药公司那里获得报酬或是股票期权。此类联系一度是被禁止的，但是1995年，时任研究所主任的哈罗德·沃尔姆斯大笔一挥，放松了限制。此后，国家卫生研究所不再限制它的科学家耗费时间从事外部研究并收取费用。
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《洛杉矶时报》社论非常正确地指出：“制药业在华盛顿无处不在。它出现在书写医疗保险的处方药名单中；它的游说者比议会的议员还要多；它慷慨地向医生送礼物、为他们提供免费旅行，目的是阻止他们直接对比两种药物的效果、而是用安慰剂来进行对比实验。”
偏见弥漫于药物实验中
一项最近的调查表明，制药公司赞助的研究对该公司产品有利的研究结果是国家卫生研究所赞助的研究结果的四倍。这与很多其他证据相吻合。这些证据表明，与制药业有关联的研究人员更倾向于得出有利于公司产品的结论。例如，对Norvasc这样的钙离子阻断剂的研究，70篇与此药物安全性相关的文章中，持肯定意见的作者中96%的人都与制药公司有经济联系，而持批评意见的作者中只有37%的人与制药公司有经济联系。
我不会详细描述怎样做就能操纵研究使其带有偏见。但是，有几种方法是值得一提的。有时候偏见只不过是编造的动人故事——研究人员即使没有得出满意的结论也去赞美药物。一项最近的调查表明，制药公司赞助的研究人员推荐它所生产的药物的情况，是非营利组织赞助的研究人员推荐药物的五倍，而不管研究的结论到底如何。但是通常情况下，偏见在实验设计的阶段就已存在，比如使用安慰剂进行对比实验，几乎所有的模仿性创新药都会是有效的。但是实际上，就像ALLHAT实验的结果那样，如果与已上市的药物进行比较，它们可能并不那么有效。即使是声誉最好的医药中心的研究人员也会进行这样的实验设计，因为赞助者坚持要求这么做。
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另一种办法是，在实验中只用年轻患者，尽管最后服用药物的可能都是老年人。因为年轻人服用药物，通常不会产生太多的副作用，所以，在实验中这些药物显得比实际使用时更加安全。第三种方法就是不将新药与安慰剂比较，而是与剂量较小的旧药相比较。或者，还可以将实验时间设计得过于短暂以至于没有什么意义。许多需要长期实验的药物都是如此：降血压药的实验往往仅持续几个月，抗抑郁药实验只持续几个星期，而实际上患者可能需要连续数年服用这些药物。一些短期服用疗效好的药物，如果长期服用就可能是无效的，甚至是对人体有害的。
当一家制药公司向FDA申请批准一种新药时，它被要求提交它赞助进行的所有临床实验的结果，但是并不要求将结果公开。FDA可能基于非常少的证据批准某种药物。例如，该机构通常要求只要一种药物在两项临床实验中都比安慰剂效果好即可批准面市，即使在其他实验中该药并没有效。公司只发表正面结果，而且它们会把文章做一些小改动，在不同杂志上发表多次。FDA无法控制这种选择性发表行为。根据这些医药报告，医生会误以为药物十分有效，于是公众也这样认为。而且，公司还往往对药物的正面作用夸大其词，而对负面作用绝口不提。
国家卫生研究所的一项研究很有教育意义。数十年来，妇女们服用雌激素、采用黄体酮荷尔蒙替代疗法，不仅用于治疗更年期症状，而且还相信它能预防心脏病。这种认识源自制药业赞助的研究。但是现在，国家卫生研究所进行的一项大规模的临床实验表明，综合荷尔蒙替代疗法不仅不能预防心脏病，反而会增加心脏病的发病概率。这使我们进一步认清了制药公司赞助的研究报告是多么不可信。
新药比旧药好？还是不如旧药？令人担心的是，通常我们不知道答案。大多数时候，我们得到的是带有偏见的研究结果和夸夸其谈的广告。
《制药业的真相》[美]玛丽亚·安吉尔著 续芹译 北京师范大学出版社 2006年版 28.00元, http://www.100md.com