交感神经系统与肾脏疾病
肾脏与交感神经系统有着密切的联系。一方面,肾脏接受交感神经的支配,肾小球系膜血管区、肾小球旁器和肾小管,特别是近曲小管和髓襻,均受丰富的交感神经纤维的支配。肾上腺素能受体在肾脏不同区域的分布各异。例如肾血管以α1肾上腺素能受体为主,近端肾小管存在α1和α2受体(比例为3∶ 1),肾小球则有大量的β1肾上腺素能受体。另一方面,肾脏通过肾传入神经与中枢神经系统的联系,改变了交感神经系统的兴奋性。
肾脏存在压力和化学感受器。输尿管或肾动、静脉的压力增加以及肾小管梗阻可刺激压力感受器;肾血管收缩或血容量不足引起的肾缺血,肾髓质乳头间离子成分改变以及尿毒症毒素,则会刺激化学感受器。然后感受器发出的信号通过传入肾神经到达脊髓的中间内外侧核,并上升到延髓的腹外侧核,进一步传入下丘脑室旁核(PVN),引起去甲肾上腺素(NE)的释放,从而激活机体的交感神经系统。
肾病患者的交感神经兴奋状态
慢性肾衰(CRF)患者的血浆儿茶酚胺浓度增加,肌肉交感神经活性(MSNA)增强,但当双侧肾脏切除后MSNA明显下降,血压也随之下降。Murtin等的研究表明,肾移植患者若仍保留原肾脏,即使肾功能恢复到正常水平,其MSNA仍明显增高,且与尿毒症患者的水平相似,只有切除原肾脏后,MSNA才能有所下降。
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此外,人们通过直接电极法、测血浆NE和组织NE浓度来评价慢性肾病(CKD)患者交感神经兴奋性的变化情况。结果同样证明了CKD患者的交感神经兴奋性过高的观点。交感神经兴奋性与血压、体液容量等有关。血压升高和体液容量增加均可抑制交感神经的兴奋性。Inge等人对肾病患者进行对照研究后发现,虽然肾病患者体液容量的增加和血压升高均可抑制MSNA,但其MSNA水平仍高于健康对照组。该研究结果表明,相对于机体的血压和容量状态,交感神经的兴奋性表现为不适当的升高。
肾病时交感神经兴奋性升高的机制
近年来的研究发现,神经元型一氧化氮合酶(nNOS)水平的下降可引起脑NO的减少,从而导致交感神经系统活性增强。Campese等的研究结果显示,直接在脑室中注射白介素(IL)-1β可减轻交感神经活性。由此推测,CKD时脑NO减少引起的交感兴奋性增高可能与中枢IL-1β水平的下降有关。
最近的研究亦发现,肾缺血是引起此类CKD患者交感神经兴奋性增高的一个重要因素。一方面,缺血可引起肾内氧供减少,导致肾组织内腺苷的聚积,肾传入神经信号的传导增加,从而引起交感神经兴奋性增高。另一方面,肾缺血可激活肾素-血管紧张素系统(RAS),后者产生的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)又通过直接和间接作用来激活交感神经系统。
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直接作用为:AngⅡ与延脑的头端延髓腹外侧区(RVLM)内的血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)结合,直接影响血管调节中枢而激活交感神经系统。Miyajima等人的研究发现,肾动脉狭窄患者的MSNA增高,并且其Ang Ⅱ水平亦增加。该类患者在接受肾血管成形术纠正肾缺血后,MSNA恢复正常,而且血压也随之恢复正常。
间接作用为:AngⅡ通过降低IL-1β使脑NO含量减少,从而间接增强了交感神经活性。AT1拮抗剂(氯沙坦)可使丘脑室旁核(PV)、PVN和脑干蓝斑(LC)中IL-1β水平明显升高及nNOS-mRNA基因表达的增加。近来有研究表明,活性氧(ROS)在AngⅡ激活交感神经系统的途径中起重要作用。研究表明,过氧化物可以直接激活交感神经。肥胖相关性肾病患者的交感神经活性增加与患者胰岛素抵抗、瘦素的减少有关,研究结果显示两者均可引起脑NO含量的减少。
交感神经过度兴奋对肾脏的影响
交感神经过度兴奋对肾脏的影响分为三个方面:血压、肾病的进展和心血管并发症。一方面,交感神经兴奋可加快心率、增加心输出量,继而导致容量负荷增加,同时交感神经的过度兴奋亦可引起RAS的异常激活,最终引起血压升高。容量超负荷及RAS激活是高血压公认的发病机制。另一方面,交感神经兴奋可直接作用于肾脏引起血压升高。
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Zocall等观察了两组CKD患者(血NE>5.75 mmol/L组和<5.75 mmol/L组)的生存情况。结果显示,血NE水平较高患者的生存率远低于血NE水平相对较低者,其中绝大数患者是因心血管疾病而死亡。该研究结果表明,CKD患者并发心血管疾病与其交感神经兴奋过度有关,并且影响患者的预后。
Schlaich等的研究发现,CRF患者的NE水平与左心室肥厚的发生率呈正相关。Levin等的试验也进一步证实,CKD患者交感神经兴奋性过高可导致患者左心室肥厚的发病率增加。因此,通过抑制CKD患者的交感神经兴奋性,不但可以降压,还可降低其他心血管疾病的发生危险。
此外,交感神经兴奋性过高可以直接损伤肾小球。既往的研究表明,肾小球足细胞上有肾上腺素能受体,交感神经兴奋性的增加,可促使足细胞钙内流的增多,足细胞皱缩,进而破坏了肾小球的滤过屏障,最终产生蛋白尿,并逐渐形成肾小球硬化、血压升高及肾功能恶化。同时,肾交感神经兴奋性增高可引起氧自由基、炎性介质或细胞因子增多,一方面引起肾血管平滑肌细胞和成纤维细胞的增生,导致血管狭窄和顺应性下降,而后者又可引起动脉粥样硬化,进一步加重血管狭窄;另一方面导致足细胞数量减少、促进肾小球系膜增生、肾小管间质受损,从而引起蛋白尿、肾纤维化或肾小球硬化,加重CKD患者的肾功能恶化。
有关β受体阻滞剂和α、β受体阻滞剂在肾病中的应用,一些观察性研究结果提示,β受体阻滞剂对改善严重肾病患者的生存率可能有益。Cice等进行的前瞻性研究结果显示,与安慰剂组比较,卡维地洛(carvedilol)可显著降低接受血液透析治疗的CRF患者的心血管原因死亡率和住院率(图1)。肾病治疗中β受体阻滞剂应用较少的原因之一是由于其对糖、脂代谢的不良作用,然而不同药物因其化学结构和药理作用的不同,对代谢的影响也有所不同。既往的研究表明,一些α、β受体阻滞剂如卡维地洛等对患者的糖、脂代谢有益。, 百拇医药
肾脏存在压力和化学感受器。输尿管或肾动、静脉的压力增加以及肾小管梗阻可刺激压力感受器;肾血管收缩或血容量不足引起的肾缺血,肾髓质乳头间离子成分改变以及尿毒症毒素,则会刺激化学感受器。然后感受器发出的信号通过传入肾神经到达脊髓的中间内外侧核,并上升到延髓的腹外侧核,进一步传入下丘脑室旁核(PVN),引起去甲肾上腺素(NE)的释放,从而激活机体的交感神经系统。
肾病患者的交感神经兴奋状态
慢性肾衰(CRF)患者的血浆儿茶酚胺浓度增加,肌肉交感神经活性(MSNA)增强,但当双侧肾脏切除后MSNA明显下降,血压也随之下降。Murtin等的研究表明,肾移植患者若仍保留原肾脏,即使肾功能恢复到正常水平,其MSNA仍明显增高,且与尿毒症患者的水平相似,只有切除原肾脏后,MSNA才能有所下降。
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此外,人们通过直接电极法、测血浆NE和组织NE浓度来评价慢性肾病(CKD)患者交感神经兴奋性的变化情况。结果同样证明了CKD患者的交感神经兴奋性过高的观点。交感神经兴奋性与血压、体液容量等有关。血压升高和体液容量增加均可抑制交感神经的兴奋性。Inge等人对肾病患者进行对照研究后发现,虽然肾病患者体液容量的增加和血压升高均可抑制MSNA,但其MSNA水平仍高于健康对照组。该研究结果表明,相对于机体的血压和容量状态,交感神经的兴奋性表现为不适当的升高。
肾病时交感神经兴奋性升高的机制
近年来的研究发现,神经元型一氧化氮合酶(nNOS)水平的下降可引起脑NO的减少,从而导致交感神经系统活性增强。Campese等的研究结果显示,直接在脑室中注射白介素(IL)-1β可减轻交感神经活性。由此推测,CKD时脑NO减少引起的交感兴奋性增高可能与中枢IL-1β水平的下降有关。
最近的研究亦发现,肾缺血是引起此类CKD患者交感神经兴奋性增高的一个重要因素。一方面,缺血可引起肾内氧供减少,导致肾组织内腺苷的聚积,肾传入神经信号的传导增加,从而引起交感神经兴奋性增高。另一方面,肾缺血可激活肾素-血管紧张素系统(RAS),后者产生的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)又通过直接和间接作用来激活交感神经系统。
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直接作用为:AngⅡ与延脑的头端延髓腹外侧区(RVLM)内的血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)结合,直接影响血管调节中枢而激活交感神经系统。Miyajima等人的研究发现,肾动脉狭窄患者的MSNA增高,并且其Ang Ⅱ水平亦增加。该类患者在接受肾血管成形术纠正肾缺血后,MSNA恢复正常,而且血压也随之恢复正常。
间接作用为:AngⅡ通过降低IL-1β使脑NO含量减少,从而间接增强了交感神经活性。AT1拮抗剂(氯沙坦)可使丘脑室旁核(PV)、PVN和脑干蓝斑(LC)中IL-1β水平明显升高及nNOS-mRNA基因表达的增加。近来有研究表明,活性氧(ROS)在AngⅡ激活交感神经系统的途径中起重要作用。研究表明,过氧化物可以直接激活交感神经。肥胖相关性肾病患者的交感神经活性增加与患者胰岛素抵抗、瘦素的减少有关,研究结果显示两者均可引起脑NO含量的减少。
交感神经过度兴奋对肾脏的影响
交感神经过度兴奋对肾脏的影响分为三个方面:血压、肾病的进展和心血管并发症。一方面,交感神经兴奋可加快心率、增加心输出量,继而导致容量负荷增加,同时交感神经的过度兴奋亦可引起RAS的异常激活,最终引起血压升高。容量超负荷及RAS激活是高血压公认的发病机制。另一方面,交感神经兴奋可直接作用于肾脏引起血压升高。
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Zocall等观察了两组CKD患者(血NE>5.75 mmol/L组和<5.75 mmol/L组)的生存情况。结果显示,血NE水平较高患者的生存率远低于血NE水平相对较低者,其中绝大数患者是因心血管疾病而死亡。该研究结果表明,CKD患者并发心血管疾病与其交感神经兴奋过度有关,并且影响患者的预后。
Schlaich等的研究发现,CRF患者的NE水平与左心室肥厚的发生率呈正相关。Levin等的试验也进一步证实,CKD患者交感神经兴奋性过高可导致患者左心室肥厚的发病率增加。因此,通过抑制CKD患者的交感神经兴奋性,不但可以降压,还可降低其他心血管疾病的发生危险。
此外,交感神经兴奋性过高可以直接损伤肾小球。既往的研究表明,肾小球足细胞上有肾上腺素能受体,交感神经兴奋性的增加,可促使足细胞钙内流的增多,足细胞皱缩,进而破坏了肾小球的滤过屏障,最终产生蛋白尿,并逐渐形成肾小球硬化、血压升高及肾功能恶化。同时,肾交感神经兴奋性增高可引起氧自由基、炎性介质或细胞因子增多,一方面引起肾血管平滑肌细胞和成纤维细胞的增生,导致血管狭窄和顺应性下降,而后者又可引起动脉粥样硬化,进一步加重血管狭窄;另一方面导致足细胞数量减少、促进肾小球系膜增生、肾小管间质受损,从而引起蛋白尿、肾纤维化或肾小球硬化,加重CKD患者的肾功能恶化。
有关β受体阻滞剂和α、β受体阻滞剂在肾病中的应用,一些观察性研究结果提示,β受体阻滞剂对改善严重肾病患者的生存率可能有益。Cice等进行的前瞻性研究结果显示,与安慰剂组比较,卡维地洛(carvedilol)可显著降低接受血液透析治疗的CRF患者的心血管原因死亡率和住院率(图1)。肾病治疗中β受体阻滞剂应用较少的原因之一是由于其对糖、脂代谢的不良作用,然而不同药物因其化学结构和药理作用的不同,对代谢的影响也有所不同。既往的研究表明,一些α、β受体阻滞剂如卡维地洛等对患者的糖、脂代谢有益。, 百拇医药