温敏型水凝胶有待深入研究
温度敏感型水凝胶属于智能水凝胶的一种，近年来有关温度敏感型水凝胶在给药系统的应用研究，受到越来越多的研究人员关注，并成为功能性高分子研究领域的一大热点。有关温度敏感型水凝胶温度敏感特性的机理，影响温敏型水凝胶相变行为的因素以及温敏水凝胶在给药系统中的应用模式，国内外科研人员均进行了不懈探索，并取得了一些成果。
■体积相变理论初步清楚
关于温度敏感型水凝胶温度敏感特性的机理，人们尚未取得共识，但是大多数人比较认同的一个学说是：凝胶体系中存在着一定的疏水基团和亲水基团，它们与水在分子内和分子间产生相互作用，当温度低于临界溶解温度时，凝胶溶于水，凝胶与水之间主要是酰胺基团与水分子之间的氢键作用，此时由于氢键及范德华力的作用，大分子链周围的水分子形成一种由氢键连接的，高度有序化的溶剂化壳层。随着温度上升，凝胶与水的相互作用发生改变，其分子内及分子间的疏水作用加强，形成疏水层，氢键被破坏，大分子链周围的溶剂化壳层被破坏，在某一LCST，水分子从凝胶中排出，凝胶发生相变，从而表现出温度敏感特性。此时高分子由疏松的线团结构转变为紧密的胶粒状结构，发生了coil-globule转变。PNIPAm水凝胶的温度敏感性相转变是由于交联网络的亲水性/疏水性平衡受外界条件变化的影响而引起的，是分子链构象变化的表现。
, 百拇医药
■多种因素影响相变行为
研究人员通过对温敏性水凝胶的研究，认为影响水凝胶相转变温度的结构方面的主要参数有两个：动力学体积和溶剂的接触面积。此外，取代基的刚性也有一定的影响。同时，他们还发现，利用水/醇分配系数可以预测聚N-取代基丙烯酰胺类水凝胶系列的相转变温度。国外学者研究了N不同取代基对聚合物相转变行为的影响，认为其相转变行为取决于高分子链上的亲水/疏水平衡及侧链基团的构象和移动性，并进一步讨论了其热力学。
亲水、疏水单体共聚Hoffman等通过改变共聚物中亲水和疏水单体的比例，制得具有不同LCST的温度敏感型聚合物。Takei等也发现：当NIPAm与亲水单体共聚时，聚合物的LCST会升高；与疏水单体共聚时，聚合物的LCST则下降，共聚物水凝胶的LCST及其温度范围与共聚单体类型及含量有密切关系。
Yu等合成了含少量阴离子或阳离子共聚单体以及两者混合物的NIPAm共聚物水凝胶，发现即使只加入0.5mo1%的共聚单体，所得凝胶的溶胀也明显高于均聚PNIPAm水凝胶。而在高温下(高于LCST)发生收缩后的溶胀率则远低于同时的均聚水凝胶，且这种共聚水凝胶的收缩动力学也有一定程度的加快。
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盐Inomata研究了水中无机盐对PNIPAm水凝胶溶胀行为的影响。他们发现，阴离子无机盐的种类对PNIPAm水凝胶的LC鄄ST影响较大，而阳离子无机盐的种类则影响不大，并认为这可能是聚合物链段对无机盐的吸附造成的。Yoshioka等进一步发现：当提高加入的无机盐浓度时，能造成盐析的盐类会降低凝胶LCST值，而能引起盐溶的盐类则会提高LCST值。Hoffman等还发现不同寻常的NaCl诱导相变现象：PNIPA水凝胶在临界NaCl浓度时会突然收缩。而对其他种类的盐的研究则未发现这种现象，仅观察到典型的盐析现象，即当盐浓度提高时，水凝胶的溶胀率逐步下降。他们认为这种相变中Cl-起主要作用。
醇Mukae等研究了醇对PNIPAm水凝胶溶胀行为的影响，发现纯水中溶胀的水凝胶在加入少量醇后会先发生收缩，当加入更多醇时又会再度溶胀，且凝胶的溶胀行为与醇水混合的性质有关。通过研究PNIPAm水凝胶中羰基与混合液中醇组分的氢键强度关系，发现两者之间具有强度敏感效应。因此，它们认为在聚合物网络中可能存在一个可压缩构型。
, http://www.100md.com
此外，电解质，聚乙烯醇，全氟辛醇等也对PNIPAm水凝胶的溶胀行为有一定影响。其中多数研究者认为是由于这些物质与水凝胶网络中高分子链上的疏水基团相互作用引起的。
■给药应用模式多样
药学家认为，最理想的给药方式应该是在需要的时刻，以合适的速率，将所需剂量的药物释放到人体所需要的部位，即药物定点、定时、定量地释放，才能充分利用药物的疗效，同时减轻药物的毒副作用。利用PNIPAm水凝胶对温度的敏感性，可以对药物进行控制释放。目前PNIPAm水凝胶对药物的释放形式有多种模式。
挤压式这种模式是借助网络的快速收缩而释放药物。PNIPAm水凝胶低温放入药物溶液中溶胀吸附药物，在溶胀状态下，药物分子溶解在溶剂中，由于扩散速率很小而仍处于凝胶内。当升高到一定温度时，PNIPAm水凝胶突然收缩，药物分子连同溶剂一块被挤出，这样就迅速释放出药物。这种模式的缺点是当水凝胶处于溶胀状态时，包容在内部的药物也会向外释放，而升温后水凝胶又迅速收缩，药物释放太快，不能达到缓释的目的。
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皮壳结构“开-关”模式在收缩状态时，水凝胶的表面会收缩形成一个薄的、致密的皮层，阻止水凝胶内部的水分和药物向外释放，即处于“关”的状态；而当温度降低时皮层溶胀消失，水凝胶则处于“开”的状态，内部药物以自由扩散的形式向外恒速释放。
还有一种模式，尽管也属于一种皮壳结构“开-关”模式，但与上面的作用正好相反。PNIPAm水凝胶以支链形式存在于接枝聚合物微球中，当温度低于LCST时，接枝链在水中舒展开来，彼此交叉覆盖，阻塞了微球的孔洞，被包封的药物扩散受阻，处于“关”状态；温度高于LCST时，接枝链自身收缩，孔洞显现出来，使药物顺利扩散到水中，处于“开”状态。
这种模式是将PNIPAm水凝胶链接枝于微囊孔内。当膜孔内PNIPAm水凝胶链接枝量较低，主要利用膜孔内PNIPAm水凝胶接枝链的膨胀-收缩特性来实现药物释放：当温度低于LCST时，膜孔呈“关闭”状态，从而限制囊内溶质分子通过，于是释放速度变慢；当温度高于LCST时，PNIPAm水凝胶链变为收缩状态而使膜孔“开启”，为微囊内溶质分子的释放敞开通道，于是释放速度变快。在膜孔内PNIPAm水凝胶接枝量很高的情况下，膜孔即使在环境温度时也呈现不了“开启”(状态膜孔被填实)，这时主要依靠PNIPAm水凝胶的亲水-疏水特性来实现感温性控制释放。当温度温度小于LCST时，膜孔内PNIPAm水凝胶呈亲水状态；而当温度大于LCST时，膜孔内PNIPAm水凝胶变为疏水状态。由于溶质分子在亲水性膜中比在疏水性膜中更容易找到扩散“通道”，所以在温度小于LCST时的释放速度比在温度高于LCST时要高些。
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近10年来，以PNIPAm水凝胶为代表的温度敏感型水凝胶在理论和应用上均引起了人们越来越大的兴趣。迄今为止，人们对于这类凝胶的敏感机制尚未取得共识，同时，其在应用领域的研究尚有待于进一步的开发。随着有关研究的进一步深入，相信人们在不久的将来会在这一领域取得更大的成就。
文/徐文进 高崇凯 刘利
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智能水凝胶(Intelligenthydrogel)是一种能够显著地溶胀于水中但并不溶解的亲水性聚合物，集自检测(传感)、自判断、和自响应于一体。智能水凝胶可随着温度、pH值、电场、光或化学物质的变化而产生结构、能量等变化。此类水凝胶的突出的特点是在变化过程中有显著的溶胀行为——响应性。
由N取代的丙烯酰胺(AAm)或类似单体合成的水凝胶是一种温度敏感型水凝胶，外界微小的温度变化可以导致这种水凝胶进行溶胀和收缩，从而发生非连续相转变。其中，最典型的例子便是PNIPAm水凝胶，这种水凝胶在33℃上下具有一个相转变过程：当外界温度低于33℃时，PNIPAm水凝胶大量吸水溶胀，此时的水凝胶为无色透明；而当外界温度上升至33℃或更高温度时，水凝胶会突然收缩失水发生相转变，此时的水凝胶由无色透明转变为白浊。因此，33℃被称为较低临界溶解温度(LCST)。, http://www.100md.com(徐文进；高崇凯；刘利)
■体积相变理论初步清楚
关于温度敏感型水凝胶温度敏感特性的机理，人们尚未取得共识，但是大多数人比较认同的一个学说是：凝胶体系中存在着一定的疏水基团和亲水基团，它们与水在分子内和分子间产生相互作用，当温度低于临界溶解温度时，凝胶溶于水，凝胶与水之间主要是酰胺基团与水分子之间的氢键作用，此时由于氢键及范德华力的作用，大分子链周围的水分子形成一种由氢键连接的，高度有序化的溶剂化壳层。随着温度上升，凝胶与水的相互作用发生改变，其分子内及分子间的疏水作用加强，形成疏水层，氢键被破坏，大分子链周围的溶剂化壳层被破坏，在某一LCST，水分子从凝胶中排出，凝胶发生相变，从而表现出温度敏感特性。此时高分子由疏松的线团结构转变为紧密的胶粒状结构，发生了coil-globule转变。PNIPAm水凝胶的温度敏感性相转变是由于交联网络的亲水性/疏水性平衡受外界条件变化的影响而引起的，是分子链构象变化的表现。
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■多种因素影响相变行为
研究人员通过对温敏性水凝胶的研究，认为影响水凝胶相转变温度的结构方面的主要参数有两个：动力学体积和溶剂的接触面积。此外，取代基的刚性也有一定的影响。同时，他们还发现，利用水/醇分配系数可以预测聚N-取代基丙烯酰胺类水凝胶系列的相转变温度。国外学者研究了N不同取代基对聚合物相转变行为的影响，认为其相转变行为取决于高分子链上的亲水/疏水平衡及侧链基团的构象和移动性，并进一步讨论了其热力学。
亲水、疏水单体共聚Hoffman等通过改变共聚物中亲水和疏水单体的比例，制得具有不同LCST的温度敏感型聚合物。Takei等也发现：当NIPAm与亲水单体共聚时，聚合物的LCST会升高；与疏水单体共聚时，聚合物的LCST则下降，共聚物水凝胶的LCST及其温度范围与共聚单体类型及含量有密切关系。
Yu等合成了含少量阴离子或阳离子共聚单体以及两者混合物的NIPAm共聚物水凝胶，发现即使只加入0.5mo1%的共聚单体，所得凝胶的溶胀也明显高于均聚PNIPAm水凝胶。而在高温下(高于LCST)发生收缩后的溶胀率则远低于同时的均聚水凝胶，且这种共聚水凝胶的收缩动力学也有一定程度的加快。
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盐Inomata研究了水中无机盐对PNIPAm水凝胶溶胀行为的影响。他们发现，阴离子无机盐的种类对PNIPAm水凝胶的LC鄄ST影响较大，而阳离子无机盐的种类则影响不大，并认为这可能是聚合物链段对无机盐的吸附造成的。Yoshioka等进一步发现：当提高加入的无机盐浓度时，能造成盐析的盐类会降低凝胶LCST值，而能引起盐溶的盐类则会提高LCST值。Hoffman等还发现不同寻常的NaCl诱导相变现象：PNIPA水凝胶在临界NaCl浓度时会突然收缩。而对其他种类的盐的研究则未发现这种现象，仅观察到典型的盐析现象，即当盐浓度提高时，水凝胶的溶胀率逐步下降。他们认为这种相变中Cl-起主要作用。
醇Mukae等研究了醇对PNIPAm水凝胶溶胀行为的影响，发现纯水中溶胀的水凝胶在加入少量醇后会先发生收缩，当加入更多醇时又会再度溶胀，且凝胶的溶胀行为与醇水混合的性质有关。通过研究PNIPAm水凝胶中羰基与混合液中醇组分的氢键强度关系，发现两者之间具有强度敏感效应。因此，它们认为在聚合物网络中可能存在一个可压缩构型。
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此外，电解质，聚乙烯醇，全氟辛醇等也对PNIPAm水凝胶的溶胀行为有一定影响。其中多数研究者认为是由于这些物质与水凝胶网络中高分子链上的疏水基团相互作用引起的。
■给药应用模式多样
药学家认为，最理想的给药方式应该是在需要的时刻，以合适的速率，将所需剂量的药物释放到人体所需要的部位，即药物定点、定时、定量地释放，才能充分利用药物的疗效，同时减轻药物的毒副作用。利用PNIPAm水凝胶对温度的敏感性，可以对药物进行控制释放。目前PNIPAm水凝胶对药物的释放形式有多种模式。
挤压式这种模式是借助网络的快速收缩而释放药物。PNIPAm水凝胶低温放入药物溶液中溶胀吸附药物，在溶胀状态下，药物分子溶解在溶剂中，由于扩散速率很小而仍处于凝胶内。当升高到一定温度时，PNIPAm水凝胶突然收缩，药物分子连同溶剂一块被挤出，这样就迅速释放出药物。这种模式的缺点是当水凝胶处于溶胀状态时，包容在内部的药物也会向外释放，而升温后水凝胶又迅速收缩，药物释放太快，不能达到缓释的目的。
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皮壳结构“开-关”模式在收缩状态时，水凝胶的表面会收缩形成一个薄的、致密的皮层，阻止水凝胶内部的水分和药物向外释放，即处于“关”的状态；而当温度降低时皮层溶胀消失，水凝胶则处于“开”的状态，内部药物以自由扩散的形式向外恒速释放。
还有一种模式，尽管也属于一种皮壳结构“开-关”模式，但与上面的作用正好相反。PNIPAm水凝胶以支链形式存在于接枝聚合物微球中，当温度低于LCST时，接枝链在水中舒展开来，彼此交叉覆盖，阻塞了微球的孔洞，被包封的药物扩散受阻，处于“关”状态；温度高于LCST时，接枝链自身收缩，孔洞显现出来，使药物顺利扩散到水中，处于“开”状态。
这种模式是将PNIPAm水凝胶链接枝于微囊孔内。当膜孔内PNIPAm水凝胶链接枝量较低，主要利用膜孔内PNIPAm水凝胶接枝链的膨胀-收缩特性来实现药物释放：当温度低于LCST时，膜孔呈“关闭”状态，从而限制囊内溶质分子通过，于是释放速度变慢；当温度高于LCST时，PNIPAm水凝胶链变为收缩状态而使膜孔“开启”，为微囊内溶质分子的释放敞开通道，于是释放速度变快。在膜孔内PNIPAm水凝胶接枝量很高的情况下，膜孔即使在环境温度时也呈现不了“开启”(状态膜孔被填实)，这时主要依靠PNIPAm水凝胶的亲水-疏水特性来实现感温性控制释放。当温度温度小于LCST时，膜孔内PNIPAm水凝胶呈亲水状态；而当温度大于LCST时，膜孔内PNIPAm水凝胶变为疏水状态。由于溶质分子在亲水性膜中比在疏水性膜中更容易找到扩散“通道”，所以在温度小于LCST时的释放速度比在温度高于LCST时要高些。
, 百拇医药
近10年来，以PNIPAm水凝胶为代表的温度敏感型水凝胶在理论和应用上均引起了人们越来越大的兴趣。迄今为止，人们对于这类凝胶的敏感机制尚未取得共识，同时，其在应用领域的研究尚有待于进一步的开发。随着有关研究的进一步深入，相信人们在不久的将来会在这一领域取得更大的成就。
文/徐文进 高崇凯 刘利
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智能水凝胶(Intelligenthydrogel)是一种能够显著地溶胀于水中但并不溶解的亲水性聚合物，集自检测(传感)、自判断、和自响应于一体。智能水凝胶可随着温度、pH值、电场、光或化学物质的变化而产生结构、能量等变化。此类水凝胶的突出的特点是在变化过程中有显著的溶胀行为——响应性。
由N取代的丙烯酰胺(AAm)或类似单体合成的水凝胶是一种温度敏感型水凝胶，外界微小的温度变化可以导致这种水凝胶进行溶胀和收缩，从而发生非连续相转变。其中，最典型的例子便是PNIPAm水凝胶，这种水凝胶在33℃上下具有一个相转变过程：当外界温度低于33℃时，PNIPAm水凝胶大量吸水溶胀，此时的水凝胶为无色透明；而当外界温度上升至33℃或更高温度时，水凝胶会突然收缩失水发生相转变，此时的水凝胶由无色透明转变为白浊。因此，33℃被称为较低临界溶解温度(LCST)。, http://www.100md.com(徐文进；高崇凯；刘利)