乳腺癌预防与治疗相关问题
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由于汇集了年度内乳腺癌研究领域内的最新进展,每年一届的圣安东尼奥乳腺癌会议都值得期待。与往年相比,本届会议虽未发布较多大规模临床研究结果,但是大会的研究报告依然精彩,会使我们对乳腺癌的化学预防、腋窝前哨淋巴结活检、辅助性化疗等相关领域有更进一步的理解与认识。
原发性乳腺癌的腋窝前哨淋巴结活检
在原发性乳腺癌的外科治疗领域,前哨淋巴结活检术如何取代腋窝淋巴结清扫仍然是研究的热点。虽然循证医学的Ⅰ级证据还处于等待中,但在Ⅱ级证据的支持下,对于前哨淋巴结阴性乳腺癌,一些治疗中心已经开始以前哨淋巴结活检取代腋窝淋巴结清扫术。
在本届会议上,荷兰癌症研究所Rutgers在题为“前哨淋巴结微转移:重视还是忽视?”的大会发言中报告,对25项共纳入8687例前哨淋巴结阴性乳腺癌患者的相关研究进行的初步总结发现,在中位数为3~4年的随访期间,31例发生腋窝淋巴结的局部复发,计算出复发风险为0.36%,而常规腋窝淋巴结清扫术后的局部复发风险为0.8%~2.3%。
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可针对少数几个前哨淋巴结进行详细的病理学检查,进而发现淋巴结的微转移(pN1mi)与亚微转移(pN0i+),是前哨淋巴结活检技术的优势之一。但明确pN1mi/pN0i+与生存的关系(系统性治疗决策)以及与腋窝淋巴结清扫术必要性的关系(局部性治疗决策),将影响到如何制定前哨淋巴结的病理学检查标准。
在回顾了相关资料(中位随访期不超过44个月)后,Rutgers总结认为,淋巴结的pN1mi和pN0i+对生存的影响并不明确,在目前的系统性治疗模式下,前哨淋巴结详细的病理检查在决策系统性治疗方面意义不大。大会的现场调查也表明,虽然绝大多数与会者都会应用免疫组化方法进行详细检查,但仅有少数人应用检查结果指导辅助治疗。
在局部性治疗决策方面,Rutgers介绍了荷兰癌症研究所的研究结果:当前哨淋巴结存在pN1mi时,19%病例的非前哨淋巴结存在pN1mi或pN1,而当前哨淋巴结存在pN0i+时,不足8%病例的非前哨淋巴结存在pN1mi。从报告中还得知,一些治疗中心已采用美国Sloan Kettering纪念医院研发的包含前哨淋巴结与原发瘤病灶信息的量表来决定是否需要进行腋窝淋巴结清扫。
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原发性乳腺癌的化学预防
NSABP P-1试验结果提示,他莫昔芬(TAM)对于原发性乳腺癌具有化学预防作用,但同时期的其他类似临床试验在当时并未得到相同结果,如IBIS-1和Royal Marsden试验,但随着随访时间的延长,进一步的分析也显现出不同的结果。
本届会议上,Cuzick报告了IBIS-1试验中位随访95.6个月的结果。7154名乳腺癌高风险妇女随机服用TAM或安慰剂5年,在随访5年时,两组分别发生浸润性激素受体阳性乳腺癌54例和73例(OR为0.73,95%CI为0.5~1.06);随着观察时间延长至10年,分别发生浸润性激素受体阳性乳腺癌87例和129例(OR为0.66,95%CI为0.49~0.88)。TAM预防作用在停药后依然维持。治疗的不良反应多发生于治疗期间,随着观察时间延长,风险效益比改善。Cuzick据此认为绝经前妇女获益更为显著。
本届会议还报告了Royal Marsden试验的最新随访结果,1986年开始的该项试验中,2508名30~70岁的乳腺癌高风险妇女随机接受TAM或安慰剂治疗5年,入组时32%的妇女已进入绝经期。初步分析结果(第8年)未证实TAM的预防作用(HR=0.77,P=0.3),最新分析结果(第20年)显示,TAM减少了激素受体阳性浸润性乳腺癌的发生(HR=0.49,P=0.005)。与IBIS-1相似,TAM对乳腺癌的预防作用也显现于治疗结束后。
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目前,大规模的化学预防临床研究主要集中于第三代芳香化酶抑制剂的预防作用,从大会报告中得知,目前进行中的临床试验包括IBIS-Ⅱ、MAP.3和NSABP P-4。
EBCTCG组织报告 2005-2006年度临床试验数据分析结果
由于有汇聚大量临床试验数据进行连续综合分析的优势,EBCTCG组织的报告历来都受到相当的关注。Peto报告了EBCTCG 2005/06年度的分析结果。
特别需要关注的是,在全乳切除+腋窝清扫治疗后,辅助性放疗对有1~3个阳性淋巴结乳腺癌的总生存有影响。EBCTCG 2005/06年度分析显示,治疗组15年总生存率(50.9%)比对照组提高7.6%(P=0.002),尚不知这一结果是否会对辅助放疗规范的修订产生影响。
全乳放疗是保留乳房治疗的重要组成部分,可以明确降低患乳的局部复发率。EBCTCG 2005/06年度分析显示,放疗可降低乳腺癌相关死亡率,在淋巴结阴性组,15年死亡率减少3.1%(22.5%对25.5%,P=0.02),淋巴结阳性或不明组减少7.8%(43.1%对50.9%,P=0.02)。综合9088例保留乳房治疗病例的结果,放疗可降低15年乳腺癌相关死亡率(26.0%对29.8%,P=0.002)。
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有关内分泌治疗的分析显示,5年TAM辅助治疗降低复发率的作用一直可以延续到治疗结束后的10年;TAM对雌激素受体(ER)阴性孕激素受体(PgR)阳性乳腺癌的辅助治疗优势在治疗开始后的第10年时消失。
辅助性化疗
在上届会议报告内容的基础上,本届会议报告的Gepartrio试验增加了治疗持续时间与疗效关系的新内容。接受2轮TAC[多西他赛+多柔比星(阿霉素)+环磷酰胺]方案新辅助化疗后,超声影像学评价有效的1390例2 cm以上的T2~4N0~3期原发性乳腺癌患者随机完成6或8轮的TAC治疗,病理完全缓解率分别为27.6%和33.2%(P=0.08),分析结果还显示,激素受体阳性患者有通过更多轮数TAC治疗获得更高病理完全缓解率的趋势。2轮TAC治疗后的临床评价结果与最终治疗结果有相关性。
以往的研究提示化疗的剂量和强度与疗效存在相关性。来自德国AGO研究组的报告展示了非常规方案的辅助化疗结果。1284例有3个以上阳性淋巴结的原发性乳腺癌患者,随机接受90 mg/m2表柔比星(表阿霉素)+600 mg/m2环磷酰胺序贯175 mg/m2紫杉醇(每3周1轮,各4轮)或150 mg/m2表柔比星序贯225 mg/m2紫杉醇再序贯2500 mg/m2环磷酰胺(每2周1轮,各3轮)治疗。中位随访5.2年的结果显示,非常规治疗组在无病生存率和总生存率方面有优势(70%对62%,P=0.00079;82%对77%,P=0.029),虽然常规应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等支持手段,非常规治疗组粒细胞减少性发热和严重的血液学毒性发生率明显高于常规治疗组。
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辅助性内分泌治疗
乳腺癌激素受体表达水平与乳腺癌预后及TAM疗效间的关系一直存在争论。Baehner在本届会议最后一天报告了这一领域的一项最新研究结果。该研究应用RT-PCR技术检测NSABP B14试验(激素受体阳性的淋巴结阴性病例随机服用TAM或安慰剂)中部分样本(645例/2817例)的雌激素受体(ER)与孕激素受体(PgR)的mRNA水平,分析其与无远位转移生存及预后的相关性。
结果显示,在安慰剂组,ER表达水平与预后没有明确的相关性(P=0.54),而PgR的表达水平与预后相关(P=0.002),高表达组预后较好。在治疗组,TAM治疗的获益程度与ER表达水平相关,高表达组获益更多,而不同水平PgR组间TAM获益程度类似。据此Baehner认为,在激素受体阳性乳腺癌,ER与PgR具有明确不同的生物学意义,应强调定量分析的重要作用。Baehner在解释本研究得出不同于以往结论时指出,以往的研究采用半定量方法且标准难以统一,另外预后关系研究受治疗因素的干扰。
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ATAC试验以往的亚组分析报告提示,阿那曲唑相对于TAM的疗效优势与乳腺癌ER、PgR和HER-2的表达水平有关。本届会议上,Dowsett报告了TransATAC的分析结果。通过对1856例样本(计划回收5880例)ER、PgR和HER-2的重新检测(免疫组化),没有证据表明与ER高表达组相比,阿那曲唑在ER低表达组比TAM有更大优势;与以往分析结果不同,阿那曲唑相对于TAM的优势在ER+PgR-组与ER+PgR+组并无不同,ER+PgR-组并未获得特殊优势,与上届会议中报告的BIG1.98再次分析结果相似。HER-2过度表达组的复发风险在阿那曲唑和TAM组都相对较高,与非过度表达组相比,HER-2过度表达组中,阿那曲唑并未获得相对于TAM的特殊优势。
在随后的大会发言中,意大利学者Alberti在强调了50%的复发病例发生于手术5年之后,报告了377例pN0患者全部6676个淋巴结的病理检查结果(平均每个淋巴结采用250张切片进行常规染色和免疫组化染色)和中位随访8年的结果:腋窝淋巴结pN1mi/pN0i+(pN1mi与pN0i+无显著性差异)与复发风险相关,与腋窝淋巴结pN0i-相比,pN1mi/pN0i+复发的相对风险为2.16(P=0.0005)。无论是高风险乳腺癌组还是低风险乳腺癌组,pN1mi/pN0i+均与远位转移风险增加相关,当腋窝淋巴结存在pN1mi与pN0i+时,发生远位转移的风险为50%。Albertir的这一分析结果提示,pN0i+可能是早期的转移形式。
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在目前的技术条件下,详细的前哨淋巴结病理检查必然以更多的投入为代价。技术的改进有可能降低前哨淋巴结病理检查的综合成本。Blumencranz的大会发言介绍了以RT-PCR技术为基础的前哨淋巴结病理检查技术:以从21000个潜在指标中筛选出的细胞角蛋白-19与乳球蛋白作为检测指标,应用GeneSearch分析仪分析前哨淋巴结标本中的基因拷贝数量,进而判断前哨淋巴结中是否存在癌细胞,阳性阈值可依照病灶阈值进行调整,约30分钟完成检查。该项检查技术有效降低了检查成本和技术要求,也突破了用“两维”方法检查“三维”病灶的困境。以>0.2 mm病灶为标准,美国11个中心验证了416例,比利时验证了78例,敏感性分别为87.6%和92.3%,特异性分别为94.2%和96.9%;阈值研究中12个中心304例病例的敏感性为82.4%,特异性为96.3%。该技术已于2006年11月通过美国FDA审批。, http://www.100md.com