重视循证医学证据 合理评价和选择抗高血压药物
随机、对照临床试验(Randomized Control Trial,RCT)是循证医学的基础,也是制定指南的重要依据,而指南又是我们临床实践的金标准。迄今为止,有上百项大型高血压RCT结果为高血压的干预措施提供了以下两方面的证据:
1. 明确了降压是治疗高血压的根本,是硬道理,一种药物如果不能把血压控制满意,即使在实验室研究和机制研究中探讨得再深入,也不能更有效减少心脑血管事件。VALUE研究1就是一个例证。
2. 证明了不同药物(甚至同类药物中的不同化合物)之间在减少事件、保护靶器官方面存在差异,例如长效钙通道阻滞剂(CCB)有预防卒中和减少外周血管疾病的优势,而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在预防冠心病事件和心力衰竭方面具有一定优势2,但这些差异基本上都可以用血压的数值差或降压质量来解释。在评价和解释降压所带来的心脑血管事件减少的益处时,不应仅以诊室袖带血压为评价标准,还应考虑24小时动态血压、中心动脉压及降压质量,例如治疗药物是否可平稳降压(不引起交感神经激活和反射性心率加快),是否可以有效控制清晨血压升高等。
, http://www.100md.com
目前科学研究发展迅速,日新月异,平均每天公布55项研究,发表1500篇文章。媒体乃至临床医生如何从如此繁杂的信息中去粗取精,去伪存真是非常重要的。我认为:
第一,我们要关注以事件为观察终点的RCT,这些试验都是以事件甚至是患者宝贵生命换来的成果,我们应该倍加珍惜。由于血压自身的变异性较大,受测量条件及方法的影响较大,因此单纯以诊室血压为主要观察终点的临床研究意义有一定的局限性,有时甚至会误导临床实践。
第二,我们要特别重视以安慰剂为对照的临床研究结论,因为它更能反映一种药物或者一个治疗方案的真实疗效和安全性。例如ACTION研究证明了硝苯地平控释片在冠心病患者中应用是安全的3,但其预先设定的主要有效性终点与安慰剂相比也无显著差异(图1)。DREAM研究结果显示,阻断肾素血管紧张素系统(RAS)药物雷米普利与安慰剂相比并未确切预防新发糖尿病的发生(图2),未能证实以前的假设和推论4。
, 百拇医药 第三,我们应该关注一项研究的主要终点结果,因为一项研究的样本量及研究时间都是依据主要终点设定的。次要终点可帮助更好地解释主要研究结论,而事后分析仅可起提示、参考作用。特别是一些事后分析与主要结果、结论相反时,不应本末倒置。不能把预先设计的主要终点为阴性结果的RCT用组分终点、次要终点及事后分析,甚至根据其他试验的推论解释为阳性试验。
第四,任何一项试验的结论应该仅适用于该试验入选的特征人群及所使用的药物和剂量,不应过份强调类效应(class effect)。例如,目前苯磺酸氨氯地平(络活喜)的临床试验较多,而且结论也一致,但是否氨氯地平的研究结论能够推广到所有的CCB?我们知道不同的CCB具有不同的特点,既有二氢吡啶类又有非二氢吡啶类,二氢吡啶类还有长效和短效之分,长效CCB之间还有本身分子长效或缓释、控释剂型之分。有证据显示,不同的CCB在预防冠心病事件方面可能存在明显差异5(图3)。而不同β受体阻滞剂之间的差异则更明显,即使美托洛尔一种药物的两种剂型对心力衰竭的效果也可能不同。
, 百拇医药
第五,多项设计良好的大型RCT荟萃分析是临床证据的最高级别,对指南及临床实践更具指导意义。例如2003年发表的前瞻性荟萃分析BPLTTC,明确回答了降压治疗的益处主要来自血压降低本身6,并被所有指南广泛引用。2006年Messerli发表的涉及所有苯磺酸氨氯地平(络活喜)大型研究的荟萃分析也显示,氨氯地平在预防脑卒中方面比其他治疗药物具有一定优势,同时在减少冠心病事件方面亦不弱于其他药物2(表1),这对指导临床上选择最适合的降压药物提供了有益的参考。
参考文献
1. Julius S,Kjeldsen SE,Weber M,Brunner HR,Ekman S,Hansson L,Hua T,Laragh J,McInnes GT, Mitchell L,Plat F,Schork A, Smith B, Zanchetti A. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004, 363:2022-2031.
, 百拇医药
2. Messerli FH,Staessen JA. Amlodipine better than lisinopril? How one randomized clinical trial ended fallacies from observational studies. Hypertension. 2006,48:359-361.
3. Poole-Wilson PA,Lubsen J, Kirwan BA, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004,364: 849-857.
4. The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006,355.
, 百拇医药
5. Jan A. STAESSEN, Yan LI, et al Blood Pressure Reduction and Cardiovascular Prevention: An Update Including the 2003-2004 Secondary Prevention Trials.
6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2003,362: 1527-1535.
表1 氨氯地平与其他治疗药物相比降低心脑血管事件具有一定优势
, 百拇医药
比较对象
试验(n)
冠心病
卒中
OR(95%CI)
P值
OR(95%CI)
P值
PREVENT
(825)
0.69
(0.49-0.97)
0.60
, 百拇医药
(0.36-0.98)
安慰剂
CAMELOT
(1318)
0.031
0.038
IDNT
(1136)
利尿剂/
ALLHAT
(24309)
0.96
, 百拇医药 0.26
0.86
0.002
β受体阻滞剂
ASCOT
(19257)
(0.89-1.03)
(0.78-0.95)
ACEI
ALLHAT
(18102)
1.01
, 百拇医药 0.89
0.82
0.004
CAMELOT
(1336)
(0.91-1.12)
(0.71-0.94)
ARB
IDNT
(1146)
0.82
0.009
0.84
0.032
VALUE
(15245)
(0.71-0.96)
(0.72-0.99), 百拇医药
1. 明确了降压是治疗高血压的根本,是硬道理,一种药物如果不能把血压控制满意,即使在实验室研究和机制研究中探讨得再深入,也不能更有效减少心脑血管事件。VALUE研究1就是一个例证。
2. 证明了不同药物(甚至同类药物中的不同化合物)之间在减少事件、保护靶器官方面存在差异,例如长效钙通道阻滞剂(CCB)有预防卒中和减少外周血管疾病的优势,而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在预防冠心病事件和心力衰竭方面具有一定优势2,但这些差异基本上都可以用血压的数值差或降压质量来解释。在评价和解释降压所带来的心脑血管事件减少的益处时,不应仅以诊室袖带血压为评价标准,还应考虑24小时动态血压、中心动脉压及降压质量,例如治疗药物是否可平稳降压(不引起交感神经激活和反射性心率加快),是否可以有效控制清晨血压升高等。
, http://www.100md.com
目前科学研究发展迅速,日新月异,平均每天公布55项研究,发表1500篇文章。媒体乃至临床医生如何从如此繁杂的信息中去粗取精,去伪存真是非常重要的。我认为:
第一,我们要关注以事件为观察终点的RCT,这些试验都是以事件甚至是患者宝贵生命换来的成果,我们应该倍加珍惜。由于血压自身的变异性较大,受测量条件及方法的影响较大,因此单纯以诊室血压为主要观察终点的临床研究意义有一定的局限性,有时甚至会误导临床实践。
第二,我们要特别重视以安慰剂为对照的临床研究结论,因为它更能反映一种药物或者一个治疗方案的真实疗效和安全性。例如ACTION研究证明了硝苯地平控释片在冠心病患者中应用是安全的3,但其预先设定的主要有效性终点与安慰剂相比也无显著差异(图1)。DREAM研究结果显示,阻断肾素血管紧张素系统(RAS)药物雷米普利与安慰剂相比并未确切预防新发糖尿病的发生(图2),未能证实以前的假设和推论4。
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第四,任何一项试验的结论应该仅适用于该试验入选的特征人群及所使用的药物和剂量,不应过份强调类效应(class effect)。例如,目前苯磺酸氨氯地平(络活喜)的临床试验较多,而且结论也一致,但是否氨氯地平的研究结论能够推广到所有的CCB?我们知道不同的CCB具有不同的特点,既有二氢吡啶类又有非二氢吡啶类,二氢吡啶类还有长效和短效之分,长效CCB之间还有本身分子长效或缓释、控释剂型之分。有证据显示,不同的CCB在预防冠心病事件方面可能存在明显差异5(图3)。而不同β受体阻滞剂之间的差异则更明显,即使美托洛尔一种药物的两种剂型对心力衰竭的效果也可能不同。
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第五,多项设计良好的大型RCT荟萃分析是临床证据的最高级别,对指南及临床实践更具指导意义。例如2003年发表的前瞻性荟萃分析BPLTTC,明确回答了降压治疗的益处主要来自血压降低本身6,并被所有指南广泛引用。2006年Messerli发表的涉及所有苯磺酸氨氯地平(络活喜)大型研究的荟萃分析也显示,氨氯地平在预防脑卒中方面比其他治疗药物具有一定优势,同时在减少冠心病事件方面亦不弱于其他药物2(表1),这对指导临床上选择最适合的降压药物提供了有益的参考。
参考文献
1. Julius S,Kjeldsen SE,Weber M,Brunner HR,Ekman S,Hansson L,Hua T,Laragh J,McInnes GT, Mitchell L,Plat F,Schork A, Smith B, Zanchetti A. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004, 363:2022-2031.
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2. Messerli FH,Staessen JA. Amlodipine better than lisinopril? How one randomized clinical trial ended fallacies from observational studies. Hypertension. 2006,48:359-361.
3. Poole-Wilson PA,Lubsen J, Kirwan BA, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004,364: 849-857.
4. The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006,355.
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5. Jan A. STAESSEN, Yan LI, et al Blood Pressure Reduction and Cardiovascular Prevention: An Update Including the 2003-2004 Secondary Prevention Trials.
6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2003,362: 1527-1535.
表1 氨氯地平与其他治疗药物相比降低心脑血管事件具有一定优势
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比较对象
试验(n)
冠心病
卒中
OR(95%CI)
P值
OR(95%CI)
P值
PREVENT
(825)
0.69
(0.49-0.97)
0.60
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(0.36-0.98)
安慰剂
CAMELOT
(1318)
0.031
0.038
IDNT
(1136)
利尿剂/
ALLHAT
(24309)
0.96
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0.86
0.002
β受体阻滞剂
ASCOT
(19257)
(0.89-1.03)
(0.78-0.95)
ACEI
ALLHAT
(18102)
1.01
, 百拇医药 0.89
0.82
0.004
CAMELOT
(1336)
(0.91-1.12)
(0.71-0.94)
ARB
IDNT
(1146)
0.82
0.009
0.84
0.032
VALUE
(15245)
(0.71-0.96)
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