食欲素与睡眠呼吸暂停综合征
【关键词】睡眠呼吸暂停综合征；食欲素；综述
随着对睡眠呼吸暂停综合征(SAS)的认识及研究的不断加深，人们开始关注其在分子水平的发病根源，包括5羟色胺、腺苷与瘦素(leptin)。1988年，美国德克萨斯大学达拉斯的西南中心的实验小组在寻找与孤儿G蛋白偶联的细胞表面受体(GPCRs)相连的配基时，在大鼠脑组织提取物中，发现2种神经多肽能激活GPCRs，且与任何已知的多肽无相似之处，这种神经肽能刺激动物摄食，故命名orexin(又名hypocretin)中文暂译为食欲素[1]。近年来诸多研究表明，食欲素系统的功能障碍与睡眠呼吸暂停有关，本文就两者及其相关性作一综述。
1食欲素(orexin)
1.1orexin的结构orexin A是具有33个氨基酸的多肽，N端是焦点谷氨酰残基，C端酰胺化，4个半胱氨酸残基形成两套链内的双硫键；orexin B为具有28个氨基酸的多肽，其中有13个氨基酸与orexin A一致。人前orexin原是具有131个氨基酸残基的蛋白质，起始33个氨基酸残基为信号肽，Ala33Gln34为最可能的信号肽分裂位点，成熟的orexin A紧随信号肽序列以Gln34为起始，通过转氨基作用，N端环化成焦点谷氨酸残基。最后一个氨基酸残基是Gly67。Gly67后是一对碱性氨基酸残基Lys68Arg69，组成前激素转化酶的识别位点。Arg69Met96为orexin B，其后是GlyArgArg[2]。Mondal等[3]用放免法分析肥胖大鼠发现orexin广泛分布于间脑和脑干的核中，包括室旁核和弓状核等，在这些核中orexin分子主要是内源性的。这表明orexin是一种神经调质或神经递质或两者皆是。它在多种神经网络内调节自分泌和神经内分泌，用放免法分析orexin A和orexin B发现，orexin大量分布在下丘脑、延髓—脑桥和中脑，大脑皮层也含orexin，而内脏器官和脂肪组织无orexin[4]。
1.2orexin的受体orexin有2种受体，分别称作OX1R和OX2R，orexin A和orexin B均是OX1R的特异性激动剂。Northeren印迹分析成年大鼠的组织发现，0.7 kb的前orexin原mRNA除睾丸少量表达外，几乎仅在脑内表达。OX1R和OX2R也仅存在脑中。这些发现与认为orexin是一种在中枢神经系统内起调节作用的调节肽的想法一致[5]。
1.3orexin的作用机制orexin A和orexin B产生于下丘脑外侧部，是脑产生饥饿感的部位[6]，注射orexin A和orexin B的大鼠在24 h内吃掉的食物可达平时的10倍。给大鼠侧脑室快速灌注orexin及1次注射orexin A在1 h内即可产生剂量依赖性刺激进食的效应，3 nmol/L的orexin A可使进食增加6倍，而30 nmol/L的orexin A可使进食增加10倍，这种效应持续达4 h之久，人类试验显示orexin B也增加食物消耗。两者对进食的刺激作用相似，提示非选择性orexin受体OX2R可能在活体药理学中起作用[7]。orexin A还有调节胃肠功能的作用[8]。缺乏orexin的小鼠与人嗜睡症患者表现相似，而用抗睡眠的药物可激活含orexin的神经元[9]，用orexin A后增加活化的去甲肾上腺素能神经元，从而提高觉醒和运动活性[10]。OX2R[11，12]和前orexin A[12]原基因变异均可致嗜睡，大多数嗜睡症患者不能检测到orexin，这一切均说明orexin在协调睡眠—觉醒周期方面有重要作用。
2睡眠呼吸暂停综合征(SAS)
SAS是一种严重威胁人类健康的疾患。SAS定义为睡眠中发生呼吸暂停和(或)低通气的临床综合征，现称为睡眠呼吸暂停低通气综合征(SAHS)。国外资料显示：成年人中的阻塞性SAHS的患病率达2%～4%[13]。随着多导睡眠记录(PSG)的临床应用，人们对该病有了更深入的认识与了解。呼吸暂停是指口、鼻气流停止10秒以上，低通气是指呼吸气流强度较基础水平降低50%以上，并伴有血氧饱和度(SaO2)较基础水平下降≥4%。SAS的诊断要求每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作>30次或睡眠呼吸暂停低通气指数(又称呼吸紊乱旨数，AHI)≥5次/h。根据发病机制的不同，SAS可分为阻塞型(OSA)，中枢型(CSA)及混合型(MSA)。据统计，OSA占成人SAS发病的90%以上。
3orexin与SAS
全新的研究发现，有夜间打鼾的患者，脑脊液和血浆里的orexin A水平异常降低。Igarashin[14]的研究认为orexin系统可能参与OSAHS的觉醒机制。orexin可以影响下丘脑多个内稳态中心区，并进一步控制觉醒状态时下丘脑致密神经纤维投射的DRN(dorsalraphenucleus)区和LC(locuscoeruleus)区的神经活动，也可以提高觉醒程度从而抑制快相睡眠(REM)。因此，orexin系统可能是内稳态和觉醒水平之间的联系纽带[15]。在一个GFP转基因小鼠的脑神经核上对下丘脑orexin神经元进行电生理记录，结果发现orexin神经元对orexin A和orexin B都有去极化激活反应，它们的激活依赖于突触水平谷氨酸释放的增加。因此orexin系统可能通过激活谷氨酸中间神经元组成一个正反馈回路[7]。orexin对DRN中的5羟色胺(5HT)能神经元和LC中的去甲肾上腺素(NE)能神经元有兴奋作用[9，16]，而单胺能神经元的兴奋可抑制脑胆碱能神经元的快速动眼活动[9]，并引起组胺释放，使觉醒增加[17]。检测5HT和NE对orexin神经元的作用，发现这些神经递质能够发生超极化并抑制orexin神经元。因此，从这些觉醒系统的神经元传来的神经冲动能够负反馈抑制orexin神经元的输出。Follwell等[18]发现orexin A可能是通过增强非选择的阳离子通透性来抑制神经元兴奋的。Nishijima等[19]在156名睡眠呼吸暂停(SAHS)的患者中研究发现，血浆orexin A LI水平明显降低，而随着症状加重，其下降幅度更大，因此orexin A LI可作为判断病情严重程度的重要指标。Sakurai[20]等在对24例呼吸暂停指数(AHI)≥20的OSAHS进行鼻腔持续正压通气(nCPAP)前后血浆orexin A水平的变化中发现，觉醒指数(AI)≥60的A 组治疗前血浆orexin A水平明显低于B组(AI<60)，治疗3～6月后A组患者的血浆orexin A水平较B组明显升高。近期国内有报道[21]OSAHS组的orexin A明显高于肥胖组及正常组，并指出血浆中orexin A水平的高低与AHI和微觉醒指数正相关，与最低血氧饱和度及平均血氧饱和度(MSaO2)呈负相关。曾有研究认为肥胖者血浆orexin A水平降低[22]，Bronsky[23]等在对肥胖儿童的研究中发现体重减轻后的儿童血浆中orexin A水平增高，但Igarashi等[14]和Nishijima[19]等报道的OSAHS患者血浆orexin A水平与肥胖指数无相关性。总之，我们认为orexin A水平异常可以被视为是OSAS的致病因素之一。瘦素(leptin)和orexins是作用于下丘脑的2种作用截然相反的多肽，它们共同调节食欲机制。近期有研究[24]指出，OSAS患者血浆leptin水平呈升高表现，这可能与夜间低氧、睡眠间断有关。因此，血浆orexin A有可望作为评价睡眠相关呼吸干扰严重程度的一个生物学指标。
参考文献
1Baringa M.New appetiteboosting peptides found[J].Science,1998,279(5 354):1 134.
2Sakurai T,Moriguchi T,Furuya K,et al.Structure and function of human preproorexin gene[J].Biol Chem,1999,274(25):17 77117 776.
3Mondal MS,Nakazato M,Date Y,et al.Characterization of orexinA and orexinB in the microdissected rat brain nuclei and their contents in two obese rat models[J].Neurosci Lett,1999,273(12):4548.
4Mondal MS,Nakazato M,Date Y,et al.Widespread distribution of orexin in rat brain and its regulation upon fasting[J].Biochem Biophys Res Commun,1999,256(3):495499.
5Sakurai T,AmemiyaA,Ishii M,et al.Orexins and orexin receptors:a family of hypothalamic neuropeptides and G proteincoupled receptors that regulate feeding behavior[J].Cell,1998,92(4):573585.
6Funahashi H,Takenoya F,Guan JL,et al.Hypothalamic neuronal networks and feeding related peptides involved in the regulation of feeding[J].Anat Sci Int,2000,78(3):123138.
7Flier TS,MarotosFlier E.Obesity and hypothalamus:novel peptides for new pathways[J].Cell,1998,92(4):437440.
8Takahashi N,Okumura T,Yamada H,et al.Stimulation of gastric acid secretoion by centrally administered orexinA in conscious rats[J].Biochem Biophys Res commun,1999,254(3):623627.
9Chemelli RM,Willie JT,Sinton CM,et al.Narcolepsy in orexin knockout mice:molecular genetics of sleep regulation[J].Cell,1999,98(4):437451.
10Hagan JJ,Leslie RA,Patel S,et al.Orexin A activates locus coerulus cell firing and increases arousal in the rat[J].Proc Natl A cad Sci USA,1999,96(18):10 91110 916.
11Lin L,Faraco J,LiR,et al.The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin(orexin)receptorgene[J].Cell,1999,98(3):365376.
12Nishino S,Ripley B,Overeem S,et al.Hypocretin(orexin)deficiency in human narcolepsy [J].Lancet,2000,355(9 179):3940.
13中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志，2002，25(4)：195198.
14Igarashi N,Tatsumi K,Nakamura A,et al.Plasma orexinA levels in obstructive sleep apneahypopnea syndrome[J].Chest,2003,124(12):1 3811 385.
15Suicfle JG,de Lecea L.The hypocretins;Setting the arousal threshold [J].Nature Rev Nevrdsic,2002,3(4):339369.
16Horvath TL,Peyron C,Diano S,et al.Hypocretin(orexin)activation and synaptic innovation of the locus coeruleus noradrenergic system[J].Comp Neuro,1999,415(2):145159.
17Bayer L,Eggermann E,Serafin M,et al.Orexins(hypocretins)directly escite tuberomammillary neurons[J].Eur J Neurosci,2001,14(8):1 5711 575.
18Follwell M,Ferguson H.Cellular mechanisns of orexin actions on pararentricular nudeaus neurons in rat hypothalamus [J].J Physiol,2002,645(7):855867.
19Nishijima T,Sakutai S,Arihara Z,et al.Plasma orexinAlike immunoreactivity in patients with sleep apnea hypopnea syndrome[J].Peptides,2003,24(2):407411.
20Sakarai S,Nishijima T,Takahashi S,et al.Low plasma orexinA levels were improved by continuous positive airway presure treatment inpatients with severe obstructive sleep apnea[J].Chest,2005,127(3):731737.
21瘳雪梅，余勤.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血浆食欲素A水平的变化及意义[J].中华结核和呼吸杂志，2005，28(6)：368371.
22Adam JA,Menhere PP,van Dielen FM,et al.Decreased plasma orexinA levels in obese individuals[J].Int J Obes Relat Metab Disord,2002,26(2):274276.
23Brnsky J,Nedvidkova J,Zamrazilova H,et al.Dynamic changes of orexinA and leptin in obese children during body weight reduction[J].Physiol Res,2006.23.
24Vgontzas AN,Papanicolaou DA,Bixler EO,et al.Sleep apnea and daytime sleepiness and fatigue:Relation to visceral obesity,insulin resistance;and hypercytokinemia[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85(10):1 1511 158.
作者单位： 101149北京军区总医院263临床部, 百拇医药(张颖综述 王宇审校)
随着对睡眠呼吸暂停综合征(SAS)的认识及研究的不断加深，人们开始关注其在分子水平的发病根源，包括5羟色胺、腺苷与瘦素(leptin)。1988年，美国德克萨斯大学达拉斯的西南中心的实验小组在寻找与孤儿G蛋白偶联的细胞表面受体(GPCRs)相连的配基时，在大鼠脑组织提取物中，发现2种神经多肽能激活GPCRs，且与任何已知的多肽无相似之处，这种神经肽能刺激动物摄食，故命名orexin(又名hypocretin)中文暂译为食欲素[1]。近年来诸多研究表明，食欲素系统的功能障碍与睡眠呼吸暂停有关，本文就两者及其相关性作一综述。
1食欲素(orexin)
1.1orexin的结构orexin A是具有33个氨基酸的多肽，N端是焦点谷氨酰残基，C端酰胺化，4个半胱氨酸残基形成两套链内的双硫键；orexin B为具有28个氨基酸的多肽，其中有13个氨基酸与orexin A一致。人前orexin原是具有131个氨基酸残基的蛋白质，起始33个氨基酸残基为信号肽，Ala33Gln34为最可能的信号肽分裂位点，成熟的orexin A紧随信号肽序列以Gln34为起始，通过转氨基作用，N端环化成焦点谷氨酸残基。最后一个氨基酸残基是Gly67。Gly67后是一对碱性氨基酸残基Lys68Arg69，组成前激素转化酶的识别位点。Arg69Met96为orexin B，其后是GlyArgArg[2]。Mondal等[3]用放免法分析肥胖大鼠发现orexin广泛分布于间脑和脑干的核中，包括室旁核和弓状核等，在这些核中orexin分子主要是内源性的。这表明orexin是一种神经调质或神经递质或两者皆是。它在多种神经网络内调节自分泌和神经内分泌，用放免法分析orexin A和orexin B发现，orexin大量分布在下丘脑、延髓—脑桥和中脑，大脑皮层也含orexin，而内脏器官和脂肪组织无orexin[4]。
1.2orexin的受体orexin有2种受体，分别称作OX1R和OX2R，orexin A和orexin B均是OX1R的特异性激动剂。Northeren印迹分析成年大鼠的组织发现，0.7 kb的前orexin原mRNA除睾丸少量表达外，几乎仅在脑内表达。OX1R和OX2R也仅存在脑中。这些发现与认为orexin是一种在中枢神经系统内起调节作用的调节肽的想法一致[5]。
1.3orexin的作用机制orexin A和orexin B产生于下丘脑外侧部，是脑产生饥饿感的部位[6]，注射orexin A和orexin B的大鼠在24 h内吃掉的食物可达平时的10倍。给大鼠侧脑室快速灌注orexin及1次注射orexin A在1 h内即可产生剂量依赖性刺激进食的效应，3 nmol/L的orexin A可使进食增加6倍，而30 nmol/L的orexin A可使进食增加10倍，这种效应持续达4 h之久，人类试验显示orexin B也增加食物消耗。两者对进食的刺激作用相似，提示非选择性orexin受体OX2R可能在活体药理学中起作用[7]。orexin A还有调节胃肠功能的作用[8]。缺乏orexin的小鼠与人嗜睡症患者表现相似，而用抗睡眠的药物可激活含orexin的神经元[9]，用orexin A后增加活化的去甲肾上腺素能神经元，从而提高觉醒和运动活性[10]。OX2R[11，12]和前orexin A[12]原基因变异均可致嗜睡，大多数嗜睡症患者不能检测到orexin，这一切均说明orexin在协调睡眠—觉醒周期方面有重要作用。
2睡眠呼吸暂停综合征(SAS)
SAS是一种严重威胁人类健康的疾患。SAS定义为睡眠中发生呼吸暂停和(或)低通气的临床综合征，现称为睡眠呼吸暂停低通气综合征(SAHS)。国外资料显示：成年人中的阻塞性SAHS的患病率达2%～4%[13]。随着多导睡眠记录(PSG)的临床应用，人们对该病有了更深入的认识与了解。呼吸暂停是指口、鼻气流停止10秒以上，低通气是指呼吸气流强度较基础水平降低50%以上，并伴有血氧饱和度(SaO2)较基础水平下降≥4%。SAS的诊断要求每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作>30次或睡眠呼吸暂停低通气指数(又称呼吸紊乱旨数，AHI)≥5次/h。根据发病机制的不同，SAS可分为阻塞型(OSA)，中枢型(CSA)及混合型(MSA)。据统计，OSA占成人SAS发病的90%以上。
3orexin与SAS
全新的研究发现，有夜间打鼾的患者，脑脊液和血浆里的orexin A水平异常降低。Igarashin[14]的研究认为orexin系统可能参与OSAHS的觉醒机制。orexin可以影响下丘脑多个内稳态中心区，并进一步控制觉醒状态时下丘脑致密神经纤维投射的DRN(dorsalraphenucleus)区和LC(locuscoeruleus)区的神经活动，也可以提高觉醒程度从而抑制快相睡眠(REM)。因此，orexin系统可能是内稳态和觉醒水平之间的联系纽带[15]。在一个GFP转基因小鼠的脑神经核上对下丘脑orexin神经元进行电生理记录，结果发现orexin神经元对orexin A和orexin B都有去极化激活反应，它们的激活依赖于突触水平谷氨酸释放的增加。因此orexin系统可能通过激活谷氨酸中间神经元组成一个正反馈回路[7]。orexin对DRN中的5羟色胺(5HT)能神经元和LC中的去甲肾上腺素(NE)能神经元有兴奋作用[9，16]，而单胺能神经元的兴奋可抑制脑胆碱能神经元的快速动眼活动[9]，并引起组胺释放，使觉醒增加[17]。检测5HT和NE对orexin神经元的作用，发现这些神经递质能够发生超极化并抑制orexin神经元。因此，从这些觉醒系统的神经元传来的神经冲动能够负反馈抑制orexin神经元的输出。Follwell等[18]发现orexin A可能是通过增强非选择的阳离子通透性来抑制神经元兴奋的。Nishijima等[19]在156名睡眠呼吸暂停(SAHS)的患者中研究发现，血浆orexin A LI水平明显降低，而随着症状加重，其下降幅度更大，因此orexin A LI可作为判断病情严重程度的重要指标。Sakurai[20]等在对24例呼吸暂停指数(AHI)≥20的OSAHS进行鼻腔持续正压通气(nCPAP)前后血浆orexin A水平的变化中发现，觉醒指数(AI)≥60的A 组治疗前血浆orexin A水平明显低于B组(AI<60)，治疗3～6月后A组患者的血浆orexin A水平较B组明显升高。近期国内有报道[21]OSAHS组的orexin A明显高于肥胖组及正常组，并指出血浆中orexin A水平的高低与AHI和微觉醒指数正相关，与最低血氧饱和度及平均血氧饱和度(MSaO2)呈负相关。曾有研究认为肥胖者血浆orexin A水平降低[22]，Bronsky[23]等在对肥胖儿童的研究中发现体重减轻后的儿童血浆中orexin A水平增高，但Igarashi等[14]和Nishijima[19]等报道的OSAHS患者血浆orexin A水平与肥胖指数无相关性。总之，我们认为orexin A水平异常可以被视为是OSAS的致病因素之一。瘦素(leptin)和orexins是作用于下丘脑的2种作用截然相反的多肽，它们共同调节食欲机制。近期有研究[24]指出，OSAS患者血浆leptin水平呈升高表现，这可能与夜间低氧、睡眠间断有关。因此，血浆orexin A有可望作为评价睡眠相关呼吸干扰严重程度的一个生物学指标。
参考文献
1Baringa M.New appetiteboosting peptides found[J].Science,1998,279(5 354):1 134.
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3Mondal MS,Nakazato M,Date Y,et al.Characterization of orexinA and orexinB in the microdissected rat brain nuclei and their contents in two obese rat models[J].Neurosci Lett,1999,273(12):4548.
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16Horvath TL,Peyron C,Diano S,et al.Hypocretin(orexin)activation and synaptic innovation of the locus coeruleus noradrenergic system[J].Comp Neuro,1999,415(2):145159.
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18Follwell M,Ferguson H.Cellular mechanisns of orexin actions on pararentricular nudeaus neurons in rat hypothalamus [J].J Physiol,2002,645(7):855867.
19Nishijima T,Sakutai S,Arihara Z,et al.Plasma orexinAlike immunoreactivity in patients with sleep apnea hypopnea syndrome[J].Peptides,2003,24(2):407411.
20Sakarai S,Nishijima T,Takahashi S,et al.Low plasma orexinA levels were improved by continuous positive airway presure treatment inpatients with severe obstructive sleep apnea[J].Chest,2005,127(3):731737.
21瘳雪梅，余勤.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血浆食欲素A水平的变化及意义[J].中华结核和呼吸杂志，2005，28(6)：368371.
22Adam JA,Menhere PP,van Dielen FM,et al.Decreased plasma orexinA levels in obese individuals[J].Int J Obes Relat Metab Disord,2002,26(2):274276.
23Brnsky J,Nedvidkova J,Zamrazilova H,et al.Dynamic changes of orexinA and leptin in obese children during body weight reduction[J].Physiol Res,2006.23.
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作者单位： 101149北京军区总医院263临床部, 百拇医药(张颖综述 王宇审校)