药物动力学模型的Cp选择法
摘 要： 目的：为药物动力学(PK)模型的选择提供一个新定量指标。方法：将多元回归分析中选择“最优”回归模型的统计量Cp的计算公式赋予新含义使之适用于PK房室模型选择。结果：经实例计算，与AIC准则判定的PK模型相同，但Cp选择法更为灵敏。
关键词： 药物动力学模型； Cp
药物动力学(PK)模型的选择即如何选择房室数本质上是系统辨识问题。PK模型选择的主要方法有图解判断、最小AIC准则、F检验法等。国内PK软件包主要以最小AIC准则为判定PK模型的指标。由Mallows提出的Cp统计量近年来受到广泛重视[1~5]，Cp统计量准则主要用于多元线性回归分析时回归自变量的筛选。本研究根据Cp统计量准则原理，将Cp试用于PK模型选择，旨在为PK模型的定量选择提供一个新方法和统计量指标，以便与其它方法相互比较、参考和补充。这样选出的PK模型可能更为可靠，因为即使公认的AIC法也有某些不足[6]。
1 方法
线性PK模型一般可表述为指数和形式：C(t)=ΣAiexp(-Bit) (i=1,2,,…,n)(1)Mallows Cp的计算公式为：Cp=Q/σ2+2P-N(2)对式(2)赋予新含义使之适用于PK房室模型选择：Cp即Mallows Cp统计量，Q为根据待选PK模型(模型独立参数个数为P)计算所得残差或加权残差平方和，N为药(c)时(t)曲线实测数据点的个数。σ2为使残差或加权残差平方和达到或趋于“真正”最小值时的具有J个参数(J>P)的PK模型的残差方差。σ2可按如下方法估得：在式(1)中逐步增加参数个数，使残差或加权残差平方和不再减少或减少幅度很小为止。该PK模型(自由度df=N-J)的残差方差即为σ2的估计值。从实用观点及实例计算来看，如N许可(N小而参数个数P多，则模型结构及参数不能辩识)，静脉给药可拟合至4~5房室PK模型，血管外给药可拟合至3房室KP模型。在数个待选PK模型中，选择Cp值最小的模型为“最优”模型。
2 实例与结果
21 实例1给大鼠单剂量静脉注射盐酸川芎嗪后数据见表1及文献[7]。
表1 大鼠体内血浆TMPH浓度的c(mg/L)t(h)数据(略) 1
用非线性最小二乘法分别按线性1，2，3，4室PK模型拟合，得参数估计值及残差平方和和其它指标，结果见表2。
表2 按线性1，2，3，4室拟合PK模型后所得指标 略
22 实例2家兔静脉注射凝血胺后血药浓度c(mg/L)时间t(h)数据见表3及文献[8]。
表3 家兔静脉注射凝血胺后血药浓度 略
用非线性最小二乘法分别按线性1，2，3，4室PK模型拟合，得参数估计值及残差平方和和其它指标，结果见表4。
3 讨论
Cp结合考虑了样本大小即药(c)时(t)曲线实测数据点的个数N，待选PK模型独立参数个数P，自由度df，残差或加权残差平方和Q，以及σ2即为使残差或加权残差平方和达到或趋于“真正”最小值时的PK模型(参数个数为q>P)的残差方差。故Cp考虑更为全面。本研究将Cp统计量用于PK模型的选择，由实例计算可见，最小Cp与最小AIC准则判定的“最佳”PK模型相一致。在选择PK模型时，相对于AIC与残差均方，Cp更为灵敏。如表2和表4所示，2室与3室的AIC及残差均方较为接近，但Cp能将2室与3室很明显地区分开来，表明Cp是一较好的选择PK模型的指标和统计量。
参 考 文 献
1 Mallows CL.Some comments on Cp Technometrics 1973,15:661
2 黄小兰比较几种挑选“最优”回归模型的指标中国卫生统计，1988，5(4)：23
3 高惠璇统计计算第1版北京：北京大学出版社，2005，3：13~24.
4 柳青中国医学统计百科全书(多元统计分册)第1版北京：人民卫生出版社，2004，26~31
5 Quinn GP, Keough MJ. 蒋志刚，等译生物实验设计与数据分析第1版北京：高等教育出版社，2003，142~148
6 《现代数学手册》编纂委员会现代数学手册(随机数学卷)第1版武汉：华中科技大学出版社，2000，619~619
7 黄志力，等盐酸川芎嗪静脉注射的药物动力学研究中国药理学通报，1989，5(4)：240
8 杨又春，等计算药代动力学参数的一种非线性算法和程序中国药理学报，1983，4(4)：217
兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科 乌鲁木齐830000, 百拇医药(李进文 曾平 陈朝辉 孙燕)
关键词： 药物动力学模型； Cp
药物动力学(PK)模型的选择即如何选择房室数本质上是系统辨识问题。PK模型选择的主要方法有图解判断、最小AIC准则、F检验法等。国内PK软件包主要以最小AIC准则为判定PK模型的指标。由Mallows提出的Cp统计量近年来受到广泛重视[1~5]，Cp统计量准则主要用于多元线性回归分析时回归自变量的筛选。本研究根据Cp统计量准则原理，将Cp试用于PK模型选择，旨在为PK模型的定量选择提供一个新方法和统计量指标，以便与其它方法相互比较、参考和补充。这样选出的PK模型可能更为可靠，因为即使公认的AIC法也有某些不足[6]。
1 方法
线性PK模型一般可表述为指数和形式：C(t)=ΣAiexp(-Bit) (i=1,2,,…,n)(1)Mallows Cp的计算公式为：Cp=Q/σ2+2P-N(2)对式(2)赋予新含义使之适用于PK房室模型选择：Cp即Mallows Cp统计量，Q为根据待选PK模型(模型独立参数个数为P)计算所得残差或加权残差平方和，N为药(c)时(t)曲线实测数据点的个数。σ2为使残差或加权残差平方和达到或趋于“真正”最小值时的具有J个参数(J>P)的PK模型的残差方差。σ2可按如下方法估得：在式(1)中逐步增加参数个数，使残差或加权残差平方和不再减少或减少幅度很小为止。该PK模型(自由度df=N-J)的残差方差即为σ2的估计值。从实用观点及实例计算来看，如N许可(N小而参数个数P多，则模型结构及参数不能辩识)，静脉给药可拟合至4~5房室PK模型，血管外给药可拟合至3房室KP模型。在数个待选PK模型中，选择Cp值最小的模型为“最优”模型。
2 实例与结果
21 实例1给大鼠单剂量静脉注射盐酸川芎嗪后数据见表1及文献[7]。
表1 大鼠体内血浆TMPH浓度的c(mg/L)t(h)数据(略) 1
用非线性最小二乘法分别按线性1，2，3，4室PK模型拟合，得参数估计值及残差平方和和其它指标，结果见表2。
表2 按线性1，2，3，4室拟合PK模型后所得指标 略
22 实例2家兔静脉注射凝血胺后血药浓度c(mg/L)时间t(h)数据见表3及文献[8]。
表3 家兔静脉注射凝血胺后血药浓度 略
用非线性最小二乘法分别按线性1，2，3，4室PK模型拟合，得参数估计值及残差平方和和其它指标，结果见表4。
3 讨论
Cp结合考虑了样本大小即药(c)时(t)曲线实测数据点的个数N，待选PK模型独立参数个数P，自由度df，残差或加权残差平方和Q，以及σ2即为使残差或加权残差平方和达到或趋于“真正”最小值时的PK模型(参数个数为q>P)的残差方差。故Cp考虑更为全面。本研究将Cp统计量用于PK模型的选择，由实例计算可见，最小Cp与最小AIC准则判定的“最佳”PK模型相一致。在选择PK模型时，相对于AIC与残差均方，Cp更为灵敏。如表2和表4所示，2室与3室的AIC及残差均方较为接近，但Cp能将2室与3室很明显地区分开来，表明Cp是一较好的选择PK模型的指标和统计量。
参 考 文 献
1 Mallows CL.Some comments on Cp Technometrics 1973,15:661
2 黄小兰比较几种挑选“最优”回归模型的指标中国卫生统计，1988，5(4)：23
3 高惠璇统计计算第1版北京：北京大学出版社，2005，3：13~24.
4 柳青中国医学统计百科全书(多元统计分册)第1版北京：人民卫生出版社，2004，26~31
5 Quinn GP, Keough MJ. 蒋志刚，等译生物实验设计与数据分析第1版北京：高等教育出版社，2003，142~148
6 《现代数学手册》编纂委员会现代数学手册(随机数学卷)第1版武汉：华中科技大学出版社，2000，619~619
7 黄志力，等盐酸川芎嗪静脉注射的药物动力学研究中国药理学通报，1989，5(4)：240
8 杨又春，等计算药代动力学参数的一种非线性算法和程序中国药理学报，1983，4(4)：217
兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科 乌鲁木齐830000, 百拇医药(李进文 曾平 陈朝辉 孙燕)