首部《慢性乙型肝炎防治指南》
16关于联合治疗
16.1 不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎(I)。对IFNα、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究(Ⅱ-2)。
16.2不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)。
16.3有研究报道，拉米夫定和胸腺肽d1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实。
16.4干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。
17抗病毒治疗的推荐意见
17.1慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者对慢性HBV携带者应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3～6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT≥2×ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFNα或核苷(酸)类似物治疗(Ⅱ-2)。
17.2 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA定量≥1×10 5 拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFNα(ALT水平应<10×ULN)或核苷(酸)类似物治疗。对HBV DNA阳性但低于1×10 5 拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗(III)。
17.2.1普通IFNα5MU(可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效 亦可延长疗程至1年或更长 [52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。
17.2.2PegIFNα-2a180μg，每周1次，皮下注射，疗程1年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。
17.2.3拉米夫定100mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药 [85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。
17.2.4阿德福韦酯10mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定 [85] (II)。
17.2.5恩替卡韦0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。
17.3 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA定量≥1×10 4 拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI≥4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA(PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年(I)。因需要较长期治疗，最好选用IFNα(ALT水平应<10×ULN)或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(III)。
17.3.1普通IFNα5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年(I)。
17.3.2PegIFNα-2a180μg，每周1次，皮下注射，疗程至少1年(I)。
17.3.3阿德福韦酯10mg，每日1次口服，疗程至少1年。当监测3次(每次至少间隔6个月)HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常时可以停药 [87] (II)。
17.3.4拉米夫定100mg，每日1次口服，疗程至少1年。治疗终点同阿德福韦酯 [87] (II)。
17.3.5恩替卡韦0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参照阿德福韦酯。
17.4 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥10 5 拷贝/ml，HBeAg阴性者为HBV DNA≥10 4 拷贝/ml，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。
17.4.1拉米夫定100mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。
17.4.2阿德福韦酯10mg，每日1次口服。无固定程，需长期应用。
17.4.3干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。
17.5失代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证(Ⅱ)。
对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(II-2)。
17.6应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间(II-1，II-3)。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。
17.7肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根据抗-HBs水 平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度至少大于100～150mIU/ml，术后半年内最好大于500mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定(II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。
17.8 其他特殊情况的处理
17.8.1 普通IFNα治疗无应答患者 经过规范的普通IFNα治疗无应答患者，再次应用普通IFNα治疗的疗效很低(Ⅱ)。可试用PegIFNα-2a或核苷(酸)类似物治疗(III)。
17.8.2强化治疗 指在治疗初始阶段每日应用普通IFNα，连续2～3w后改为隔日或每周3次的治疗。目前对此疗法意见不一，因此不予推荐(Ⅲ)。
17.8.3 应用核苷(酸)类似物发生耐药突变后的治疗拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”，建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(I)并重叠1～3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定;也可使用IFN-α(建议重叠用药1～3个月)。
17.8.4停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗 如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷(酸)类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFNα治疗(III)。
17.9儿童患者 12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似 [53] ，剂量为3～6MU/m 2 ，最大剂量不超过10MU/m 2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗(I)。
18抗炎保肝治疗
肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标(Ⅱ-2，II-3)。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平。
抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。
19抗纤维化治疗
有研究表明，经IFNα或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。
根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究管理规范(GCP)进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。
20抗病毒治疗的药物选择和流程
目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷(酸)类似物，并各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验，在综合 考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案。
21患者随访
治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3～6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。
对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和B超检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查;如有可能，应作肝穿刺检查。
对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者(>40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，应每3～6个月检测AFP和腹部B超(必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。
对肝硬化患者还应每1～2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
(摘自中华人民共和国卫生部2005年12月2日报告，全文完)
(参考文献略), http://www.100md.com(中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会(接上期))
16.1 不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎(I)。对IFNα、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究(Ⅱ-2)。
16.2不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)。
16.3有研究报道，拉米夫定和胸腺肽d1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实。
16.4干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。
17抗病毒治疗的推荐意见
17.1慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者对慢性HBV携带者应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3～6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT≥2×ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFNα或核苷(酸)类似物治疗(Ⅱ-2)。
17.2 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA定量≥1×10 5 拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFNα(ALT水平应<10×ULN)或核苷(酸)类似物治疗。对HBV DNA阳性但低于1×10 5 拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗(III)。
17.2.1普通IFNα5MU(可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效 亦可延长疗程至1年或更长 [52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。
17.2.2PegIFNα-2a180μg，每周1次，皮下注射，疗程1年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。
17.2.3拉米夫定100mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药 [85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。
17.2.4阿德福韦酯10mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定 [85] (II)。
17.2.5恩替卡韦0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。
17.3 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA定量≥1×10 4 拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI≥4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA(PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年(I)。因需要较长期治疗，最好选用IFNα(ALT水平应<10×ULN)或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(III)。
17.3.1普通IFNα5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年(I)。
17.3.2PegIFNα-2a180μg，每周1次，皮下注射，疗程至少1年(I)。
17.3.3阿德福韦酯10mg，每日1次口服，疗程至少1年。当监测3次(每次至少间隔6个月)HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常时可以停药 [87] (II)。
17.3.4拉米夫定100mg，每日1次口服，疗程至少1年。治疗终点同阿德福韦酯 [87] (II)。
17.3.5恩替卡韦0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参照阿德福韦酯。
17.4 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥10 5 拷贝/ml，HBeAg阴性者为HBV DNA≥10 4 拷贝/ml，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。
17.4.1拉米夫定100mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。
17.4.2阿德福韦酯10mg，每日1次口服。无固定程，需长期应用。
17.4.3干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。
17.5失代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证(Ⅱ)。
对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(II-2)。
17.6应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间(II-1，II-3)。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。
17.7肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根据抗-HBs水 平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度至少大于100～150mIU/ml，术后半年内最好大于500mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定(II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。
17.8 其他特殊情况的处理
17.8.1 普通IFNα治疗无应答患者 经过规范的普通IFNα治疗无应答患者，再次应用普通IFNα治疗的疗效很低(Ⅱ)。可试用PegIFNα-2a或核苷(酸)类似物治疗(III)。
17.8.2强化治疗 指在治疗初始阶段每日应用普通IFNα，连续2～3w后改为隔日或每周3次的治疗。目前对此疗法意见不一，因此不予推荐(Ⅲ)。
17.8.3 应用核苷(酸)类似物发生耐药突变后的治疗拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”，建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(I)并重叠1～3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定;也可使用IFN-α(建议重叠用药1～3个月)。
17.8.4停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗 如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷(酸)类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFNα治疗(III)。
17.9儿童患者 12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似 [53] ，剂量为3～6MU/m 2 ，最大剂量不超过10MU/m 2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗(I)。
18抗炎保肝治疗
肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标(Ⅱ-2，II-3)。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平。
抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。
19抗纤维化治疗
有研究表明，经IFNα或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。
根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究管理规范(GCP)进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。
20抗病毒治疗的药物选择和流程
目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷(酸)类似物，并各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验，在综合 考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案。
21患者随访
治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3～6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。
对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和B超检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查;如有可能，应作肝穿刺检查。
对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者(>40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，应每3～6个月检测AFP和腹部B超(必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。
对肝硬化患者还应每1～2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
(摘自中华人民共和国卫生部2005年12月2日报告，全文完)
(参考文献略), http://www.100md.com(中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会(接上期))