肝细胞；生长因子；cMet；小细胞肺癌____

肝细胞生长因子HGF及其受体cMet与非小细胞肺癌的研究进展

http://www.100md.com 《实用医技杂志》 2006年第15期

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     [关键词] 肝细胞；生长因子；cMet；小细胞肺癌

    1 HGF及其受体cmet的结构

    HGF主要由间质细胞产生，是异二聚体结构，前体由728个氨基酸残基组成单链，经蛋白水解酶水解作用产生活性形式。成熟的HGF分子由分子量为96KD的α链和分子量为34KD的β链组成。α链中有4个Kringle结构域，其N端有一个发夹样结构,该结构与前两个Kringle区结构为HGF发挥生物学作用所必需；β链中有丝氨酸蛋白酶催化结构和类似结构。两者之间以一个二硫键相连。HGF基因定位于7q21?1,DNA长度约70KD，包含18个外显子及17个内含子。HGF主要通过细胞膜上的特异性受体cMet发挥其生物学作用。cMet在1991年被识别，是原癌基因cMet编码的蛋白，是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体。cMet蛋白是由50KD的α亚基和145KD的β亚基组成的异二聚体。cMet受体包括三个功能不同的结构域即胞外区(由α链和β链的N端部分组成)，跨膜区和胞内区(由β链组成)。α亚基和β亚基的胞外区作为配体识别部位识别并结合HGF，而胞内区具有酪氨酸激酶活性。HGF与cMet结合后激活受体发生自身磷酸化，进而导致多种底物蛋白磷酸化。HGF是由间质细胞分泌，但cMet受体却主要在上皮细胞表达，故认为HGF是上皮间质相互作用的介质。天然的HGF以无活性的前体形式(proHGF)被分泌，在细胞外被特异性丝氨酸蛋白酶水解为双链或在组织损伤的过程中被激活而具有生物活性。多种蛋白酶被报道可激活HGF，包括尿激酶、组织型纤溶酶原激活物(UPA、tPA)、激肽释放酶、凝血因子Ⅺa、Ⅻa、HGF激活物(HGFA)。研究表明HGFA是HGF激活的关键酶[1]。

     2 HGF/cMet系统的生理功能及作用机制

    HGF是一种多功能的生物因子，它能够刺激多种上皮、内皮和间质细胞的生长，血管生成、免疫调节活性，促进细胞增殖、移动和侵袭。HGF通过自分泌(如颈上神经节的交感神经元)、旁分泌(如HGF促雪旺氏细胞的分裂作用)以及经典的轴突逆向运输(如舌肌生成HGF，并沿轴突逆向运输至运动神经元)方式，与特异的cMet受体结合而起作用。二者结合后能激活多种细胞内信号旁路包括MAPK、磷脂酰肌醇3激酶(P13K)和Stat3[2，3]等。Mishimura等研究证实HGF与cMet作用后可使尿激酶类纤溶酶原激活剂及其受体表达上调。它可直接作用于内皮细胞，使其增生和迁移 ......

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