清源头 辨真假 保安全——药品注册现场核查常见问题分析及对策
《药品注册管理办法》明确规定省(自治区、直辖市)食品药品监督管理部门必须对申请新药临床研究、生产、已有国家药品标准品种的生产及部分补充申请开展现场核查工作，审查其真实性和规范性，强调药品注册现场核查是对申报资料真实可靠性进行审查极其重要的方式。
为应对当前药品研制环节存在的突出问题，国家局在全国范围内组织开展了药品研制自查自纠工作，在取得初步成效的基础上，又深入开展药品注册现场核查工作。目前，全国药品注册核查专项工作已全面展开，从药品监管源头整顿和规范药品市场秩序，对保障人民群众用药安全有着十分重要的意义。本文结合现场核查工作中遇到的一些问题，就加强药品注册现场核查，规范药品研制工作进行探讨，值得参考。
——编者按
过去，药品注册工作偏重申报资料审查，轻视现场核查，品种能否被注册关键是看申报资料是否符合规定要求，以至于申报资料的真实性只有靠研究机构自我约束。虽然目前已建立了新药、已有国家标准药品注册现场核查和抽样制度，但是尚缺乏现场核查细则，其核查力度也显不足。一些申报单位受利益驱动，只重视研究的结果和申报资料的撰写，致使药品研制和注册申报中存在着不少弄虚作假行为。为解决这一问题，国家食品药品监管局在全国深入开展药品注册现场核查工作，规范药品研制行为，从源头上保证人民群众用药安全有效。因此，在现场核查工作中必须注重每一个环节，确保查而不漏，切实保证药品注册申报资料的真实可靠。
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■现场核查中常见的问题
药品研制及研究原始记录不规范，缺乏原始性。一个完善、真实、规范的药品研制记录是反映药品研制工作真实科学的重要标志。药品研制开发是一项技术性、探索性很强的复杂工作，不经历失败却能一蹴而就取得成功的记录难以让人信服，而在现场核查中却经常发现大部分研制研究的原始记录只记录成功的、可用于申报资料中的数据结果，而没有一个完整的研制研究的过程摸索记录；部分原始记录过于简单，只记录结果数据，没有研制过程的原始数据记录；部分原始记录规范性差，尤其是工艺、质量研究等记录，有些只是几个数据的罗列，没有试验方案和试验过程，缺乏规范、全面的内容和格式；部分研制工作实际上由多人完成，而记录中只有一人；部分记录随意涂改试验时间和数据，重新誊写，使用活页纸事后装订，少数原始记录甚至出现试验顺序前后颠倒或与试验时间不一致的情况。
现场条件与样品研制所需条件不一致。此现象在现场核查中时有发现，部分药品研制单位并不具备其注册申请所申报样品的研究、试制或检验条件，如某些单位缺少必要的大生产设备；部分研制单位由单人同时进行几个不同品种的研究工作或者单人完成大量样品的试制，但从工作量上看，由单人独立完成并不切合实际；部分研究单位并未进行如申报资料所述的工艺处方筛选；研制人员与申报资料记载不一致，尤其体现在委托研究申报资料中；委托结构确证没有记录，不能确定何时提供何批样品进行试验；购买原料发票与样品试制情况不符；无法提供上市对照药品购买发票等。
, 百拇医药
实验图谱缺少原始性。部分申报资料的质量稳定性实验图谱缺少如带有存盘路径的原始图谱数据文件名、数据采集时间、操作者、采用分析方法或参数等可追溯关键信息，使用国产或较早版本进口工作站软件的图谱尤为常见；有些企业不能提供实验图谱的原始电子图；HPLC、GC、IR等精密检验仪器的使用没有记录或记录不全等。
试制样品管理不规范。部分研制单位样品数量与试制记录不符，试制量、取样使用量、剩余量无法对应；留样样品无标签标识，部分长期留样样品没有与申报资料一致的直接接触药品的内包装；留样样品的贮藏环境不符合要求。
■多措并举规范药品研制秩序
药品注册申报资料的真实、完整、规范是做好药品研究的重要保证。从上述现场核查常见的问题中不难看出,现阶段药品申报资料无论在真实性和规范性上都存在着一些问题。基于目前现场核查实际情况，药品注册人员有必要积极应对，最大可能地履行自己的职责，规范药品研制秩序。
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加强对药品研制机构的管理，逐步建立资格准入制度。药品研制机构是新药开发的主体，是确保研制工作真实规范，保证新药安全有效的首要责任体，提高药品研制机构规范化管理水平是保证新药质量的基础。实行对药品研制机构进行认证管理，并以此作为一个准入门槛，建立资格准入制度，将有助于提高药品研制机构的研究条件和管理水平，确保新药研究开发科学规范、资料真实可靠。现阶段，应抓紧制定药学研究机构的管理规范，对药品研制机构进行检查，只有符合要求的研究单位方有资格出具申报研究报告，逐步淘汰条件差、管理混乱的研究机构。
建立药品研制和申报单位信用档案信息数据库。当前，药品研制和申报资料的真实规范性很大程度上依赖于药品研制和申报单位的自律程度，因此有必要建立药品研制和申报单位信用档案信息数据库，鼓励守信规范的单位而惩戒弄虚作假的研制申报单位。在实际工作中，可以结合日常监督检查和现场核查情况，综合考虑各药品研制和申报单位历次现场核查结果，将研制和申报单位按照信用等级进行分类，建立档案。对于规范的研究单位可以减少检查频次，对信誉差的单位要重点监督，甚至在一定的期限内取消研制和申报资格。这样，既增强了现场核查的重要性和威慑力，又可以发挥典型示范的作用，同时适当减轻监督管理部门的工作量。
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加强药品注册申报队伍的建设。建立具备相应法规水平和业务素质的药品注册员队伍，加强注册法规宣传培训，加强GLP、GMP、GCP及有关技术要求规范的培训，使药品研制和申报单位人员都能切实掌握相应的药品研制和注册管理规范要求，通过提高人员素质提高申报质量。建议对药品注册人员进行系统培训，并进行适当的考核，要求他们持证上岗,使人员素质得到基本保证，这将有利于目前的注册工作，使其更为规范有序。
建立药品研制立项备案制度。针对现阶段药品申报量大，品种重复多，部分申报材料在研制时间上弄虚作假的状况，可以实行药品研制备案制度。即药品申报单位在选定项目后，将该研究计划报药品监督管理局备案。这样，药品注册管理部门可以及时介入新药开发阶段，提供咨询服务，减少研究工作的失误，也可避免研究单位相互过度仿效，增加在研制时间上的作假难度，震慑违规企业在药品研制上的短期投机造假行为，从药品研制的起始源头入手，提高新药申报的质量与水平。
加强对药品研制过程的监督管理。药品注册现场核查属事后监督，只能对研究的设备、人员和研究记录等进行检查，目前情况下并无法监督研究试制的过程，难以发现并杜绝少数单位的作假行为。因此，加大对药品研制过程的监督检查至关重要。在建立药品研制立项备案制度的基础上，应对药品研制单位研究行为进行必要的抽查，掌握其研制进度，这样就将监督关口前移，更能保证研究的真实性和规范性。
, 百拇医药
加强实验研究规范建设。针对当前药品研究记录极为不规范的混乱现象，有必要制订统一格式的药品研究记录。可以根据国家有关原始记录管理规定，按照药学、药理、毒理等不同研究要求，制定不同的格式规范，强制药品研制单位使用，确保研制原始记录规范真实。加强GC、HPLC、IR等常用实验仪器工作站规范建设，制定技术门槛，逐步淘汰落后的易于数据造假、时间造假的实验仪器设备。
规范现场核查管理办法，加大对违规行为的处罚力度。在当前药品注册现场核查要点及判定标准的基础上，针对不同药品、不同研究内容，尽快制定相应的现场核查管理办法，明确现场核查的内容和方法，规范核查程序，使现场核查更规范易行。对核查中发现的违规行为，结合药品研制和申报单位信用档案，应加大处罚力度，对于违规行为恶劣的单位或个人应该给以严格的处罚，并取消其从事药品研制和药品品种注册工作的资格，通过严格执法，使我们的药品申报和监管工作迈上一个新的台阶,保证药品研制和注册申报各环节规范有序。
(洪盈盈 刘俊 赵萍), 百拇医药(洪盈盈；刘俊；赵萍)
为应对当前药品研制环节存在的突出问题，国家局在全国范围内组织开展了药品研制自查自纠工作，在取得初步成效的基础上，又深入开展药品注册现场核查工作。目前，全国药品注册核查专项工作已全面展开，从药品监管源头整顿和规范药品市场秩序，对保障人民群众用药安全有着十分重要的意义。本文结合现场核查工作中遇到的一些问题，就加强药品注册现场核查，规范药品研制工作进行探讨，值得参考。
——编者按
过去，药品注册工作偏重申报资料审查，轻视现场核查，品种能否被注册关键是看申报资料是否符合规定要求，以至于申报资料的真实性只有靠研究机构自我约束。虽然目前已建立了新药、已有国家标准药品注册现场核查和抽样制度，但是尚缺乏现场核查细则，其核查力度也显不足。一些申报单位受利益驱动，只重视研究的结果和申报资料的撰写，致使药品研制和注册申报中存在着不少弄虚作假行为。为解决这一问题，国家食品药品监管局在全国深入开展药品注册现场核查工作，规范药品研制行为，从源头上保证人民群众用药安全有效。因此，在现场核查工作中必须注重每一个环节，确保查而不漏，切实保证药品注册申报资料的真实可靠。
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■现场核查中常见的问题
药品研制及研究原始记录不规范，缺乏原始性。一个完善、真实、规范的药品研制记录是反映药品研制工作真实科学的重要标志。药品研制开发是一项技术性、探索性很强的复杂工作，不经历失败却能一蹴而就取得成功的记录难以让人信服，而在现场核查中却经常发现大部分研制研究的原始记录只记录成功的、可用于申报资料中的数据结果，而没有一个完整的研制研究的过程摸索记录；部分原始记录过于简单，只记录结果数据，没有研制过程的原始数据记录；部分原始记录规范性差，尤其是工艺、质量研究等记录，有些只是几个数据的罗列，没有试验方案和试验过程，缺乏规范、全面的内容和格式；部分研制工作实际上由多人完成，而记录中只有一人；部分记录随意涂改试验时间和数据，重新誊写，使用活页纸事后装订，少数原始记录甚至出现试验顺序前后颠倒或与试验时间不一致的情况。
现场条件与样品研制所需条件不一致。此现象在现场核查中时有发现，部分药品研制单位并不具备其注册申请所申报样品的研究、试制或检验条件，如某些单位缺少必要的大生产设备；部分研制单位由单人同时进行几个不同品种的研究工作或者单人完成大量样品的试制，但从工作量上看，由单人独立完成并不切合实际；部分研究单位并未进行如申报资料所述的工艺处方筛选；研制人员与申报资料记载不一致，尤其体现在委托研究申报资料中；委托结构确证没有记录，不能确定何时提供何批样品进行试验；购买原料发票与样品试制情况不符；无法提供上市对照药品购买发票等。
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实验图谱缺少原始性。部分申报资料的质量稳定性实验图谱缺少如带有存盘路径的原始图谱数据文件名、数据采集时间、操作者、采用分析方法或参数等可追溯关键信息，使用国产或较早版本进口工作站软件的图谱尤为常见；有些企业不能提供实验图谱的原始电子图；HPLC、GC、IR等精密检验仪器的使用没有记录或记录不全等。
试制样品管理不规范。部分研制单位样品数量与试制记录不符，试制量、取样使用量、剩余量无法对应；留样样品无标签标识，部分长期留样样品没有与申报资料一致的直接接触药品的内包装；留样样品的贮藏环境不符合要求。
■多措并举规范药品研制秩序
药品注册申报资料的真实、完整、规范是做好药品研究的重要保证。从上述现场核查常见的问题中不难看出,现阶段药品申报资料无论在真实性和规范性上都存在着一些问题。基于目前现场核查实际情况，药品注册人员有必要积极应对，最大可能地履行自己的职责，规范药品研制秩序。
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加强对药品研制机构的管理，逐步建立资格准入制度。药品研制机构是新药开发的主体，是确保研制工作真实规范，保证新药安全有效的首要责任体，提高药品研制机构规范化管理水平是保证新药质量的基础。实行对药品研制机构进行认证管理，并以此作为一个准入门槛，建立资格准入制度，将有助于提高药品研制机构的研究条件和管理水平，确保新药研究开发科学规范、资料真实可靠。现阶段，应抓紧制定药学研究机构的管理规范，对药品研制机构进行检查，只有符合要求的研究单位方有资格出具申报研究报告，逐步淘汰条件差、管理混乱的研究机构。
建立药品研制和申报单位信用档案信息数据库。当前，药品研制和申报资料的真实规范性很大程度上依赖于药品研制和申报单位的自律程度，因此有必要建立药品研制和申报单位信用档案信息数据库，鼓励守信规范的单位而惩戒弄虚作假的研制申报单位。在实际工作中，可以结合日常监督检查和现场核查情况，综合考虑各药品研制和申报单位历次现场核查结果，将研制和申报单位按照信用等级进行分类，建立档案。对于规范的研究单位可以减少检查频次，对信誉差的单位要重点监督，甚至在一定的期限内取消研制和申报资格。这样，既增强了现场核查的重要性和威慑力，又可以发挥典型示范的作用，同时适当减轻监督管理部门的工作量。
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加强药品注册申报队伍的建设。建立具备相应法规水平和业务素质的药品注册员队伍，加强注册法规宣传培训，加强GLP、GMP、GCP及有关技术要求规范的培训，使药品研制和申报单位人员都能切实掌握相应的药品研制和注册管理规范要求，通过提高人员素质提高申报质量。建议对药品注册人员进行系统培训，并进行适当的考核，要求他们持证上岗,使人员素质得到基本保证，这将有利于目前的注册工作，使其更为规范有序。
建立药品研制立项备案制度。针对现阶段药品申报量大，品种重复多，部分申报材料在研制时间上弄虚作假的状况，可以实行药品研制备案制度。即药品申报单位在选定项目后，将该研究计划报药品监督管理局备案。这样，药品注册管理部门可以及时介入新药开发阶段，提供咨询服务，减少研究工作的失误，也可避免研究单位相互过度仿效，增加在研制时间上的作假难度，震慑违规企业在药品研制上的短期投机造假行为，从药品研制的起始源头入手，提高新药申报的质量与水平。
加强对药品研制过程的监督管理。药品注册现场核查属事后监督，只能对研究的设备、人员和研究记录等进行检查，目前情况下并无法监督研究试制的过程，难以发现并杜绝少数单位的作假行为。因此，加大对药品研制过程的监督检查至关重要。在建立药品研制立项备案制度的基础上，应对药品研制单位研究行为进行必要的抽查，掌握其研制进度，这样就将监督关口前移，更能保证研究的真实性和规范性。
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加强实验研究规范建设。针对当前药品研究记录极为不规范的混乱现象，有必要制订统一格式的药品研究记录。可以根据国家有关原始记录管理规定，按照药学、药理、毒理等不同研究要求，制定不同的格式规范，强制药品研制单位使用，确保研制原始记录规范真实。加强GC、HPLC、IR等常用实验仪器工作站规范建设，制定技术门槛，逐步淘汰落后的易于数据造假、时间造假的实验仪器设备。
规范现场核查管理办法，加大对违规行为的处罚力度。在当前药品注册现场核查要点及判定标准的基础上，针对不同药品、不同研究内容，尽快制定相应的现场核查管理办法，明确现场核查的内容和方法，规范核查程序，使现场核查更规范易行。对核查中发现的违规行为，结合药品研制和申报单位信用档案，应加大处罚力度，对于违规行为恶劣的单位或个人应该给以严格的处罚，并取消其从事药品研制和药品品种注册工作的资格，通过严格执法，使我们的药品申报和监管工作迈上一个新的台阶,保证药品研制和注册申报各环节规范有序。
(洪盈盈 刘俊 赵萍), 百拇医药(洪盈盈；刘俊；赵萍)