美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南解读(六)如何理解AASLD新版指南中对疗程的推荐意见
美国肝病研究学会(AASLD)于2001年发布了首部《慢性乙型肝炎指南》,并于2004年进行了推荐意见更新,最近又公布了2007年新修订的《慢性乙型肝炎指南》。该《指南》中,对抗病毒治疗的疗程有专门建议,与既往有关指南比较有了较大变化。
抗病毒治疗疗程的确定主要是根据治疗终点、停药后持续应答情况以及是否发生耐药、副作用等。目前HBeAg阳性慢性乙型肝炎主要治疗终点为HBeAg血清转换,HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗终点尚不明确,此次美国AASLD指南将其定为HBsAg消失,因此,其治疗的疗程也是以HBsAg消失作为停药标准。此外,新的《指南》增加了代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化治疗疗程以及接受化疗或免疫抑制剂人群应用抗病毒治疗的疗程等内容。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
建议普通α干扰素治疗疗程为 16周,聚乙二醇化干扰素为48周。核苷(酸)类似物疗程为,出现HBeAg血清转换后巩固治疗至少6个月。有资料显示,巩固治疗的时间与治疗后持久应答有关。如台湾Chien等的研究发现,拉米夫定治疗达到HBeAg血清转换后,基因B型、年龄小于36岁以及巩固治疗8个月以上,与停药后高持久应答率有关(Hepatology 2003,38∶1267)。Janssen等进行的研究发现,延长普通干扰素疗程至32周,与16周相比可显著提高HBeAg血清转换率(24%对12%) (Hepatology 1999,30∶238)。我国也有多项报告提示,延长普通干扰素疗程可提高疗效。因此,我国制订的《慢性乙型肝炎防治指南》中,普通干扰素建议疗程为6个月,并且“如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长”。我国《指南》对核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性慢乙肝疗程的建议是:“治疗1年时,如HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限,ALT复常,HBeAg转阴但未出现抗-HBe者,建议继续用药,直至HBeAg血清学转换,经监测2次(每次至少间隔6个月),仍保持不变者可以停药,总疗程最少2年”。
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有关干扰素的给药途径,新指南中无论是普通干扰素还是聚乙二醇干扰素,给药途径均为皮下注射,而没有提到肌肉注射给药。我国《指南》建议普通干扰素皮下或肌肉注射。有研究表明,依据不同的给药途径,细胞因子等的吸收和利用效率依次为:皮内>皮下>肌肉。因此使用干扰素时皮下注射给药是合理的。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
与既往指南相同,《指南》对普通干扰素α和聚乙二醇化干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的推荐疗程均为48周,我国、欧洲和亚太地区指南也如此。《指南》对核苷(酸)类似物治疗HBeAg阴性慢乙肝的疗程建议是“直至出现HBsAg消失”,而2004年《指南》更新中是“超过1年,但理想疗程尚待研究确定”,我国《指南》建议“疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药,总疗程最少2年半”。
以HBsAg消失做为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗终点也是此次《指南》的一个重大变化,有其积极意义,可以减少停药后病情的复发,最大限度地控制病情进展。目前使用核苷(酸)类似物出现HBsAg消失的比例和时间尚缺少研究资料,该停药建议是否合理还有待于进一步验证,但有大量文献支持核苷(酸)类似物长期治疗,因此该建议有积极意义,只是还需要循证医学证据的进一步支持。
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代偿性乙肝肝硬化
新《指南》建议对代偿性乙肝肝硬化患者应长期治疗,具体疗程又参考了HBeAg阳性和阴性慢乙肝的疗程。我国《指南》中对核苷(酸)类似物治疗疗程的建议是“需长期应用”。但“长期”有“多长”,国内外指南均没有具体化,因为目前还缺乏循证医学证据来明确其具体疗程。由于肝硬化患者一旦出现因停药所致的病情反弹,常常导致病情急剧恶化,发展为失代偿性肝硬化甚至肝衰竭而危及生命,因此,尽管对代偿性肝硬化患者没有强调终生用药,但也不宜过早停药。
失代偿性乙肝肝硬化和肝移植后乙肝再发
新的《指南》建议对失代偿性乙肝肝硬化和肝移植后乙肝再发这两种情形需“终生治疗(life-long treatment)”。2004年美国AASLD指南更新中提到,“失代偿性肝硬化和移植后感染需要长期治疗(long-term treatment)”。我国2005年12月发布的《指南》建议“不可随意停药。一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物”。由于失代偿性肝硬化患者常常因病情进展和并发症而死亡,有资料表明拉米夫定治疗可使部分患者延缓进展和不需要肝移植而生存,因此,抗病毒治疗有可能延缓疾病的进展,甚至使病情稳定。由于失代偿性肝硬化患者预期生存时间短,同时停药会导致致命性病情恶化,因此长期治疗是明智的选择,但需要密切监测病情变化,及时处理耐药性变异等问题。
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特殊人群的治疗疗程建议
合并HIV感染者:当改变高效抗逆转录病毒治疗(HAART)方案时,不能停用对HBV 有效的核苷(酸)类似物,除非患者已经出现HBeAg血清转换,并完成了足够的巩固治疗时间(6个月)。
接受肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗的HBV感染高危人群(如高流行区出生者、男性同性性接触者、有注射毒品史者、接受透析治疗者、HIV感染者、妊娠女性、HBV感染者的家庭成员、同居或性接触者):在启动治疗前应当检测HBsAg,若为阳性则需要同时给予核苷(酸)类似物预防性抗病毒治疗。对基线HBV DNA水平小于2000 IU/ml(1×105 copies/ml)的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应继续巩固治疗6个月。对基线HBV DNA水平大于2000 IU/ml的患者,按前面建议的慢性乙型肝炎治疗的疗程使用。我国《指南》没有具体疗程建议,但建议“应在治疗前1周开始服用拉米夫定,每日100 mg,化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定拉米夫定停药时间。对拉米夫定耐药者,可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应十分注意。”。美国《指南》的建议可以作为治疗的参考,以减少停药复发和病情的恶化。
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急性暴发性和病程迁延的急性重度乙型肝炎患者:建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,并持续治疗直至出现HBsAg阴转,但对暴发性急性乙型肝炎接受肝移植患者,抗病毒治疗的疗程根据具体情况决定。
美国AASLD新的《指南》没有对“肝移植HBV再发”的预防和治疗给予建议。我国指南中建议“对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者,应于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服,……但理想的疗程有待进一步确定”。
结语
关于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的疗程,干扰素相对有其固定疗程,但核苷(酸)类似物目前的疗程仍有待于进一步探索,尤其是新的核苷(酸)类似物,还没有太多的循证医学证据支持现在对其疗程的推荐意见,所有推荐意见均是根据拉米夫定的应用经验推导出的,因此仅作为临床实践中的参考。指南对失代偿性肝硬化的长期治疗或终生治疗等建议则可作为临床实践的依据,有利于控制病死率。, 百拇医药
抗病毒治疗疗程的确定主要是根据治疗终点、停药后持续应答情况以及是否发生耐药、副作用等。目前HBeAg阳性慢性乙型肝炎主要治疗终点为HBeAg血清转换,HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗终点尚不明确,此次美国AASLD指南将其定为HBsAg消失,因此,其治疗的疗程也是以HBsAg消失作为停药标准。此外,新的《指南》增加了代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化治疗疗程以及接受化疗或免疫抑制剂人群应用抗病毒治疗的疗程等内容。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
建议普通α干扰素治疗疗程为 16周,聚乙二醇化干扰素为48周。核苷(酸)类似物疗程为,出现HBeAg血清转换后巩固治疗至少6个月。有资料显示,巩固治疗的时间与治疗后持久应答有关。如台湾Chien等的研究发现,拉米夫定治疗达到HBeAg血清转换后,基因B型、年龄小于36岁以及巩固治疗8个月以上,与停药后高持久应答率有关(Hepatology 2003,38∶1267)。Janssen等进行的研究发现,延长普通干扰素疗程至32周,与16周相比可显著提高HBeAg血清转换率(24%对12%) (Hepatology 1999,30∶238)。我国也有多项报告提示,延长普通干扰素疗程可提高疗效。因此,我国制订的《慢性乙型肝炎防治指南》中,普通干扰素建议疗程为6个月,并且“如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长”。我国《指南》对核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性慢乙肝疗程的建议是:“治疗1年时,如HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限,ALT复常,HBeAg转阴但未出现抗-HBe者,建议继续用药,直至HBeAg血清学转换,经监测2次(每次至少间隔6个月),仍保持不变者可以停药,总疗程最少2年”。
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有关干扰素的给药途径,新指南中无论是普通干扰素还是聚乙二醇干扰素,给药途径均为皮下注射,而没有提到肌肉注射给药。我国《指南》建议普通干扰素皮下或肌肉注射。有研究表明,依据不同的给药途径,细胞因子等的吸收和利用效率依次为:皮内>皮下>肌肉。因此使用干扰素时皮下注射给药是合理的。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
与既往指南相同,《指南》对普通干扰素α和聚乙二醇化干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的推荐疗程均为48周,我国、欧洲和亚太地区指南也如此。《指南》对核苷(酸)类似物治疗HBeAg阴性慢乙肝的疗程建议是“直至出现HBsAg消失”,而2004年《指南》更新中是“超过1年,但理想疗程尚待研究确定”,我国《指南》建议“疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药,总疗程最少2年半”。
以HBsAg消失做为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗终点也是此次《指南》的一个重大变化,有其积极意义,可以减少停药后病情的复发,最大限度地控制病情进展。目前使用核苷(酸)类似物出现HBsAg消失的比例和时间尚缺少研究资料,该停药建议是否合理还有待于进一步验证,但有大量文献支持核苷(酸)类似物长期治疗,因此该建议有积极意义,只是还需要循证医学证据的进一步支持。
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代偿性乙肝肝硬化
新《指南》建议对代偿性乙肝肝硬化患者应长期治疗,具体疗程又参考了HBeAg阳性和阴性慢乙肝的疗程。我国《指南》中对核苷(酸)类似物治疗疗程的建议是“需长期应用”。但“长期”有“多长”,国内外指南均没有具体化,因为目前还缺乏循证医学证据来明确其具体疗程。由于肝硬化患者一旦出现因停药所致的病情反弹,常常导致病情急剧恶化,发展为失代偿性肝硬化甚至肝衰竭而危及生命,因此,尽管对代偿性肝硬化患者没有强调终生用药,但也不宜过早停药。
失代偿性乙肝肝硬化和肝移植后乙肝再发
新的《指南》建议对失代偿性乙肝肝硬化和肝移植后乙肝再发这两种情形需“终生治疗(life-long treatment)”。2004年美国AASLD指南更新中提到,“失代偿性肝硬化和移植后感染需要长期治疗(long-term treatment)”。我国2005年12月发布的《指南》建议“不可随意停药。一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物”。由于失代偿性肝硬化患者常常因病情进展和并发症而死亡,有资料表明拉米夫定治疗可使部分患者延缓进展和不需要肝移植而生存,因此,抗病毒治疗有可能延缓疾病的进展,甚至使病情稳定。由于失代偿性肝硬化患者预期生存时间短,同时停药会导致致命性病情恶化,因此长期治疗是明智的选择,但需要密切监测病情变化,及时处理耐药性变异等问题。
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特殊人群的治疗疗程建议
合并HIV感染者:当改变高效抗逆转录病毒治疗(HAART)方案时,不能停用对HBV 有效的核苷(酸)类似物,除非患者已经出现HBeAg血清转换,并完成了足够的巩固治疗时间(6个月)。
接受肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗的HBV感染高危人群(如高流行区出生者、男性同性性接触者、有注射毒品史者、接受透析治疗者、HIV感染者、妊娠女性、HBV感染者的家庭成员、同居或性接触者):在启动治疗前应当检测HBsAg,若为阳性则需要同时给予核苷(酸)类似物预防性抗病毒治疗。对基线HBV DNA水平小于2000 IU/ml(1×105 copies/ml)的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应继续巩固治疗6个月。对基线HBV DNA水平大于2000 IU/ml的患者,按前面建议的慢性乙型肝炎治疗的疗程使用。我国《指南》没有具体疗程建议,但建议“应在治疗前1周开始服用拉米夫定,每日100 mg,化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定拉米夫定停药时间。对拉米夫定耐药者,可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应十分注意。”。美国《指南》的建议可以作为治疗的参考,以减少停药复发和病情的恶化。
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急性暴发性和病程迁延的急性重度乙型肝炎患者:建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,并持续治疗直至出现HBsAg阴转,但对暴发性急性乙型肝炎接受肝移植患者,抗病毒治疗的疗程根据具体情况决定。
美国AASLD新的《指南》没有对“肝移植HBV再发”的预防和治疗给予建议。我国指南中建议“对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者,应于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服,……但理想的疗程有待进一步确定”。
结语
关于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的疗程,干扰素相对有其固定疗程,但核苷(酸)类似物目前的疗程仍有待于进一步探索,尤其是新的核苷(酸)类似物,还没有太多的循证医学证据支持现在对其疗程的推荐意见,所有推荐意见均是根据拉米夫定的应用经验推导出的,因此仅作为临床实践中的参考。指南对失代偿性肝硬化的长期治疗或终生治疗等建议则可作为临床实践的依据,有利于控制病死率。, 百拇医药