肿瘤个体化治疗的新手段
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在未来的临床实践中，医生可以根据患者的基因表达状态，为患者制定更为个性化的治疗方案。
所谓的“辩基因论治”是指，通过检测患者肿瘤标本或外周血标本中的某些标志物的状态，来预测患者对特定药物的敏感性和毒副反应的大小，从而对每个具体的病人选择最合适的药物和剂量进行治疗，以求达到最佳的治疗效果。
众所周知，肿瘤治疗水平的根本提高乃至肿瘤的完全治愈有待于新的抗癌药物的出现。
个体差异导致治疗结果不同
当前主要影响药物治疗效果的因素是肿瘤的个体差异，主要指不同患者之间对药物的敏感性和抵抗性有显著区别。临床实践中，我们经常可以见到这样的情况，即使是对同样性质和同样病理分期的肿瘤患者采用同样的治疗方案，治疗效果和毒副反应却不尽相同。因此，寻找能有效预测患者对抗癌药物敏感性的预测因子就成为肿瘤学家一直以来想要解决的课题。
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多年来，人们试图通过患者的肿瘤大小、行为状态、年龄、肝肾功能和伴发疾病等常规指标解释和预测肿瘤对药物反应的差异，但收效甚微。近几年，随着肿瘤分子生物学的发展和人类基因组序列的破解，人们开始尝试用测试患者基因及其表达状态来进行治疗效果预测的探索，也就是所谓的“辩基因论治”或肿瘤的分子预测研究。这种新的理念主要是指，通过检测患者肿瘤标本或外周血标本中的某些标志物的状态，来预测患者对特定药物的敏感性和毒副反应的大小，从而对每个具体的病人选择最合适的药物和剂量进行治疗，以求达到最佳的治疗效果。
基因可预测化疗结果
在过去的十年里，人们通过大量的细胞实验和肿瘤动物移植物实验，发现了许多与化疗药物反应性有关的基因。近几年，许多研究已开始通过对人的肿瘤标本或体液标本进行检测以探讨这些基因与化疗药物反应性的关系。2002年，Kihara等采用cDNA芯片的方法对20例食管癌手术后经过5-FU和铂类化疗的患者的标本进行分析，结果发现有52个基因影响该治疗方案的最终效果。Yoshida等在前期基础研究的基础上，对30例晚期和复发胃癌患者的肿瘤标本分析了包括细胞色素P450、GST等在内的7个基因的表达水平，并随机将这30个病人分为治疗组和对照组，然后根据这些基因的表达水平选择了12个不同化疗方案用于治疗组的治疗，结果发现用基因预测治疗组的药物反应性的成功率达75.9%，治疗组的生存也长于对照组。Sotiriou还报道了能区分乳腺癌对化疗完全反应和不反应的基因表达模式，他们的研究发现，在接受1个周期的阿霉素加环磷酰胺化疗后，某些基因转录水平的动态改变可以判断对该化疗方案的反应性，基因表达水平变化明显的往往容易取得疾病缓解甚至完全缓解。Chang等对24例接受多西紫杉醇化疗的乳腺癌病人的细针穿刺标本进行研究后，发现了可以预测乳腺癌对多西紫杉醇敏感和耐药的一组基因，而且据他们的估算，这组92个基因预测多西紫杉醇有效性的阳性预告值和阴性预告值分别为92%和83%。遗憾的是，以上这些前期的探索性研究都存在研究样本小、可靠性低等缺点。
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在近两三年的研究中，人们已经开始采用大样本、随机、对照的研究来探讨生物标志物对化疗反应的预测性。Rosenwald等用cDNA基因芯片分析了240例未经治疗的大B细胞淋巴瘤患者的标本，他们发现了可以有效预测患者在接受蒽环类化疗药治疗后影响生存的基因表达模式。肺癌的分子预测研究近年来是该领域的研究热点，西班牙的Rosell教授通过对67例ⅡB和Ⅲ期非小细胞肺癌患者的研究发现，ERCC、RRM1和XPD等参与DNA修复的基因的表达水平与健择+铂类的化疗效果有关，这些基因表达水平低的患者有着好的化疗反应性和长的无病生存期。法国的Seve 等对91例Ⅲ期和IV期的非小细胞肺癌研究后发现，Ⅲ型β微管蛋白的表达与非小细胞肺癌患者对紫杉醇类化疗方案的效果密切相关，与无病生存和总的生存有关；Ⅲ型β微管蛋白的表达低的非小细胞肺癌患者对紫杉醇类化疗方案较其他方案相比更为敏感。
选择个性化的治疗方案
值得强调的是，基因检测不但可以预测肿瘤对常规细胞毒化疗药物的敏感性，还可预测许多诸如靶向药物、生物制品和激素等新型抗癌药物的治疗效果。日本东京大学的Kaneta 等对18例慢性髓性白血病患者的单核细胞进行分析后，发现了79个可以鉴定患者对靶向药物格列卫(ST1571)敏感的基因，然后，他们根据这些基因的表达模式建立了“预测记分系统”，再将这个系统试验性用到4个病人身上，达到了很好的预测效果。Tracey等报道了在白血病、多发性骨髓瘤和黑色素瘤中导致患者对γ干扰素耐药的一组基因。Lynch则发现EGFR特定部位的突变可以预测非小细胞肺癌患者对靶向药物易瑞沙治疗的反应。Walter采用系统回顾的方法研究了乳腺癌患者外周血中HER2浓度对激素治疗反应的预测性，结果发现外周血HER2浓度低的患者与浓度高者相比，在接受一线或二线激素治疗后有着好的反应率和长的无病生存期。
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毋庸置疑，以上这些研究结果为临床上肿瘤的个体化治疗提供了很多有用信息，人们似乎已经看到了肿瘤个体化治疗“辩基因论治”时代的来临。不难设想，在未来的临床实践中，医生可以根据患者的基因表达状态，为患者制定更为个性化的治疗方案。譬如，如果患者的β微管蛋白表达水平高，我们就不使用紫杉醇类化疗方案；如果ERCC等表达高，我们就尽量避免使用含铂的化疗方案，等等。
但我们应该清醒地认识到，肿瘤的发生是一个多阶段、多步骤和多基因参与的过程，肿瘤敏感性和耐药性也由非常复杂的基因网络操控。因此，要想通过分析单个基因或标志物的表达状态来预测肿瘤患者对化疗的反应性就注定不会那么精确。所以，现在许多学者试图采用新的分析手段，如蛋白学组技术，通过分析参与药物代谢和耐药的多个信号通路中的关键性节点的功能状态来明确肿瘤的反应性，相信，通过大量的研究，肿瘤“辩基因论治”的梦想必将实现。
(摘自《中国处方药》), 百拇医药(乔贵宾 吴一龙)