2006年神经疾病临床进展回顾(二)
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(上接4月12日B11版)
神经系统变性病
1. 痴呆
迄今为止,所有治疗阿尔茨海默病(AD)的药物均仅能改善患者症状,研发能改变病程的药物是目前治疗研究的方向,目前针对淀粉样物质的药物在世界范围被广泛研究。
Caccamo等发现,毒蕈碱受体(M1受体)在AD样的病理改变形成中起核心作用,应用选择性M1受体激动剂(AF267B)可逆转转基因AD小鼠模型的淀粉样蛋白斑和Tau蛋白,同时可改善认知功能。AF267B在人类的作用还需进一步验证。
在现阶段,只有当记忆和认知功能受损严重到影响日常生活时,痴呆才能被认识,此时病程已超过10年,许多受损的神经元和突触结构的改变已不可逆。因此改变病程的AD治疗有赖于早期诊断方法的研究进展。
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2006年有两项研究发现的生物学和影像标志物可能对早期诊断有所帮助。Bouwman等对51例轻度认知障碍(MCI)患者评定中颞萎缩、测定脑脊液Tau蛋白和β淀粉样物质并随诊2年,结果显示,94%的异常患者转化为痴呆,而正常者中仅有30%转化为痴呆。Jagust等对60名认知功能正常且无记忆障碍主诉的老人随诊4年,发现中颞萎缩和脑糖代谢异常与痴呆发生明显相关。
实际上,发现β淀粉样物质在脑中沉积的直接影像学证据才是AD诊断的最重要进步。目前研究的希望是能够发现一类可采用放射性同位素标记的分子,该类分子能通过血脑屏障并选择性结合β淀粉样物质,可用正电子发射断层扫描(PET)进行显像。这其中有一定前景的化合物是Pittsburgh compound B(PIB),该化合物是一种13碳标记的苯并噻唑衍生物,2006年的研究显示它在脑组织中的结合情况与两种经典的AD标志物(脑脊液β淀粉样物质和脑萎缩)明显相关。
北京协和医院张振馨教授的研究小组发现,在中国人群中,对氧磷酶1G192A基因多态性与AD相关,而 Fas A-670G基因多态性与AD不相关。
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2. 帕金森病
美国神经病学会(AAN)在2006年发表了帕金森病(PD)诊断和治疗指南,该指南以证据级别的形式对PD诊断和治疗中的诸多问题进行定义。
在诊断方面,左旋多巴和阿朴吗啡反应性、嗅觉、早期跌倒、运动症状的不对称性、疾病进展情况、震颤和自主神经功能对PD和其他帕金森综合征的鉴别诊断有帮助(B级),而其他影像学检查如单光子发射计算机体层摄影(SPECT)、PET、磁共振成像(MRI)、超声和其他病理生理学检查的鉴别诊断价值仅有C或 U级证据。
所有神经保护治疗都只有很低级别的证据,维生素E 无论对症状改善和神经保护都没有帮助(B级)。多巴胺受体激动剂、辅酶Q10 、雷沙吉兰、金刚烷胺和丘脑切开术的神经保护作用都不肯定(级),但左旋多巴不会加速病程进展(B级)。在治疗症状波动的疗效方面(“关”期),有效的药物包括恩他卡朋、雷沙吉兰(A级);普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、托卡朋(B级)及阿朴吗啡、卡麦角林、司来吉兰(C级)等。丘脑底核刺激术对运动障碍和减少“关”期有效(C级)。
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AAN组成的专家组在对现有临床试验进行仔细评价后提出了该诊断和治疗指南,从中我们可以发现,目前已有的PD诊断和治疗方法仍普遍缺乏高级别的证据。
新的影像学检查方法在PD和帕金森综合征的鉴别诊断中得到应用,Scherfler等应用磁共振弥散加权成像序列对PD患者进行观察,发现患者早期即有双侧嗅束的弥散系数增高,这与PD患者早期即有嗅觉减退的临床症状一致。神经病理研究结果也显示PD患者的嗅球及其相联的前嗅核等区域有广泛的损害。
G2019S是目前发现的PD患者最常见的LRRK2基因突变,可见于5%~6%家族性和1%~3%散发性欧洲裔PD患者中。Lesage和Ozelius等在2006年发现,北欧犹太裔和北非PD患者的G2019S LRRK2基因突变较欧洲裔高15~20倍。
中华医学会神经病学分会运动障碍及PD学组于2006年发表了国内的PD诊断和治疗指南,该指南借鉴国内外新的研究成果,同时具有行文简洁,可操作性强等特点。
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3. 运动神经元病
泛素蛋白是一种能够结合并降解错误折叠的蛋白,对细胞损伤有保护作用。长期以来,神经元细胞胞质内的泛素化包涵体被认为是肌萎缩侧索硬化(ALS)的标志性病理改变,同时存在这种病理改变的还有额颞痴呆。2006年Virginia Lee发现泛素化包涵体的主要成分为TAR DNA结合蛋白,即TDP-43,并进一步发现它是ALS和额颞痴呆的一个高度特异性的标志物,在AD、PD等其他神经系统变性病中没有发现TDP-43。
2006年发表了无创通气治疗ALS患者疗效的首项对照研究,该研究结果表明,能耐受经鼻正压通气的严重球麻痹患者在生活质量和生存期方面均有明显改善,无创通气治疗效果甚至强于目前已有的所有神经保护药物。
脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)是一种由于雄激素受体基因的CAG片段重复延长引起的运动神经元疾病,Gen Sobue等对223例SBMA患者的自然病程进行研究,他们发现,首发症状为手震颤者,其发生的中位年龄为33岁,中位年龄为61岁时则需坐轮椅。CAG重复长度与每项日常生活活动能力评估改变的初发年龄显著相关,但是与疾病进展速度无关。
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癫 痫
国际抗癫痫联盟于2006年发表了癫痫和癫痫综合征首次、单药治疗指南。该指南由10位编写者用4年时间,在回顾了1940年至2005年7月发表的共50项治疗各种类型癫痫和癫痫综合征的随机对照试验和7项荟萃分析后写成。这是国际抗癫痫联盟自1995年以来首次更新癫痫治疗指南,这项长达27页的指南同样以证据级别的形式对抗癫痫药物及其疗效进行评价。
有3种癫痫类型有供可选择的证据为A级或B级的抗癫痫药物。治疗成人部分性癫痫的证据为A 级的药物有卡马西平和苯妥英钠,B级的药物有丙戊酸钠,治疗儿童部分性癫痫的A级药物有奥卡西平,无B级的药物,治疗老年部分性癫痫的A级药物有加巴喷丁和拉莫三嗪,也无B级的药物。一种成人癫痫(成人全面性强直阵挛发作)、两种儿童癫痫(儿童强直阵挛发作、儿童失神发作)和两种癫痫综合征(伴中颞棘波的良性癫痫、青少年肌阵挛癫痫)没有证据级别达到A或B级的抗癫痫药。
2006年发表的一项很有价值的抗癫痫药治疗研究来源于国际抗癫痫治疗登记,该研究是根据25个美国和英国中心,共333例单药治疗的妊娠患者的登记结果所进行的。该研究显示,抗癫痫药物确实与妊娠期的严重不良事件(胎儿死亡、严重的先天畸形)相关。其中丙戊酸钠的致畸作用(20.3%,69例)明显大于加巴喷丁(8.2%,110例)、拉莫三嗪(1.8%,96例)和苯妥英(10.7%,56例)。丙戊酸钠的致畸作用有剂量相关性,大于900 mg/d时致畸率为24%,小于900 mg/d时致畸率为9%。
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抽搐发作对脑功能的影响目前尚不完全清楚,但长期以来它一直是研究的热点,2006年有两项颞叶癫痫与认知功能的前瞻性研究结果发表。
Hermann等对46例经药物或手术治疗的颞叶癫痫患者随访4年后发现,仅有6%的患者有明显的认知功能改善,而25%的患者认知功能明显恶化,这其中以老年、病程长、基线智商指数低和头颅MRI检查示脑容量异常者尤为明显。
Alpherts等对85例接受中颞(伴不同程度的侧颞和新颞叶皮层)切除术的患者进行6年的随访观察,发现左侧颞叶切除术的患者在术后半年时口语学习能力明显下降,2年时进一步下降,之后即保持稳定。而右侧颞叶切除术的患者术后半年口语记忆有所改善,术后2年又出现降低。这种持续的进行性恶化是一项重要发现,它提示颞叶癫痫是一种进展性的疾病。
2006年度一项重要的临床基础研究显示,疫苗接种后的癫痫性脑病可能与严重的新生儿肌阵挛癫痫存在疾病同源性。Berkovic等发现,14例疫苗接种后癫痫性脑病的患儿中,有11例存在钠通道(SCN1A)基因突变,这种基因突变也常见于新生儿阵挛癫痫患者。, 百拇医药