从一粒种子到参天大树——我国自行研发半合成头孢菌素“头孢硫脒”攻关纪实
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20世纪70年代初，上海医药工业研究院(以下简称上海医工院)的王文梅研究员瞄准了半合成头孢菌素这个领域，经过多年的努力和不懈的探索，最终在一系列化合物中筛选出血药浓度高，抗菌作用强的“74018”。30年后，“74018”这颗实验室里的种子，经过王文梅和同事们的辛勤浇灌，终于长成一棵参天大树，成为我国第一个自行研发的半合成头孢菌素——头孢硫脒，并获得2006年国家技术发明二等奖。
30年艰苦攻关的背后到底有哪些鲜为人知的故事？年届七旬的王文梅向人们揭示了其中的酸甜苦辣。
■种子篇：“74018”的诞生
1973年，王文梅所在的半合成抗生素研究小组由仿制转到创制新药的探索研究，他们始终关注半合成头孢菌素这个领域，并根据抗生素构效关系，尝试把消毒剂中杀菌效果佳的一个极性基团——脒硫基引入大分子头孢菌素，合成了一系列含脒硫基的头孢菌素衍生物，并从中筛选得到了具有较高血药浓度的新化合物——“74018”。
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这一结果令王文梅等人十分兴奋：如果“74018”能够开发成功，那么我国将在“抗生素王国”——头孢菌素领域占有一席之地。然而，课题组此时却面临着巨大的质疑——他们的发现是否是美国人所丢弃的呢？
原来早在1972年，美国Bristol-Myers公司就曾报道过“BL-S122”，它的分子式和“74018”相同。由于我国当时处于文革期间，对外隔绝，“BL-S122”的文献到1975年才看到。文章数据与临床应用的头孢噻吩相比，“BL-S122”无论在血药浓度、抗菌作用及毒性方面均无明显优点，这引起了上海医工院研究者的关注。
带着这样的疑问，王文梅在一次次的试验中想证实自己的“错误”，结果却是一步步坚定了她的信念——“74018”就是新化合物。大量数据表明，“74018”与当年美国公司试验筛选的“BL-S122”化合物是完全不同的。该化合物的主要成分为钠盐，而“74018”则是内铵盐。此后的两年，研究小组又进行了临床前试验、体外抗菌试验，完善了工艺和制定出质量标准等工作。
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1976年，“74018”迎来了第一个春天，中国工程院院士、时任上海医工院院长的许文思向国家医药总局申请了10万元的科研经费，苏州第一制药厂的半无菌室也伸出了援助之手。先在半无菌室外进行合成，再进行无菌过滤，最后进行冷冻干燥———由于王文梅改造了制备方法，“74018”由液体变成了粉状固体。看着这些黄色的粉末，研究小组的成员们悲喜交集。
■幼苗篇：结晶工艺取代冻干工艺
“74018”的小试样品出来了，接下去的工作，便是通过药品检验和临床试验。一般药品检验项目主要分性状、含量、杂质、溶解度、色级等几十个类别。在“74018”质量检测时，其他项目都通过了，色级指标却让王文梅犯了难。
上海药品检验所的检验员钱筠廷50多岁，平时和和气气。但这次，当她接过样品进行溶解后，溶液颜色就像酱油汤，色级太差，连最低标准的第9级也挨不上。老太太半晌没开口。当王文梅满怀期待地望着她时，钱筠廷的眼圈红了。“王文梅啊王文梅，你说我们国家好不容易有了自己研制的新药，可怎么看都不像药啊!别人生的孩子都是白白胖胖，咱们的孩子却不成人样。‘74018’的色级哪怕是靠一下最低级的边，我也就让它过了。”
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老太太的泪水像一盆冷水浇在王文梅身上。
回来的路上，王文梅思前想后，产品的稳定性与它的结晶体有关。结晶!结晶!只有将冻干改成结晶，才能提高产品的质量，而结晶的关键是溶剂。王文梅决定自己配制溶剂，在进行了一次又一次艰苦的试验后，结晶终于成功了。在高倍显微镜下，一朵朵晶莹剔透的花盛开了，美得让人不忍触摸。产品质量明显提高，含量从92%提高到98%，色级一下子从酱油色提高到微黄色(3~4级)，产品有效期从一年半延长到两年。
“74018”要成为药品，临床研究是不可逾越的环节。上海医工院邀请了上海华山医院作为半合成抗生素项目的协作单位，共同进行“74018”的临床研究。1976年，华山医院院长戴自英教授亲自挂帅，刘裕昆、汪复、张志玲、张梅芳等上海医学界的老专家们，当年都是这个小组的成员，是对患者病痛的切身感受让他们勇敢地成为“74018”的第一批吃蟹人。华山医院和上海医工院共同给“74018”定名——“头孢硫脒”。
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临床研究表明，头孢硫脒具有血药浓度高、临床疗效好的特点，对革兰氏阳性球菌(包括耐药菌)总有效率达93.61%。它的应用范围很广，对呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、败血症、胆道感染、灼伤及外科感染、妇科感染、心内膜炎和化脓性脑膜炎等感染均有确切的疗效，且安全性高。
1978年2月3日，上海科学会堂迎来了头孢硫脒的药品鉴定会。“74018”第一次以药品的身份出现在公众面前，专家们对新中国第一个半合成头孢类抗生素寄托了殷切的希望。
■树木篇：实现产业化生产
1982年，头孢硫脒获得上海市卫生局的试生产批文后，由哪一家企业承担头孢硫脒产业化的问题又摆在了上海医工院的面前。然而，当时国内的许多企业或是不具备自主合成原料的能力，或是迫于巨大的新药投产开发成本压力，对一个完全由国内自主研发的药品的市场价值持怀疑态度。
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难道头孢硫脒在产出母体的一刻就将面临夭折的命运吗？6年后，广州白云山制药总厂把目光对准头孢硫脒。“中国市场上几乎所有的头孢菌素类产品都是由外国人发明，并在国外使用后引进的。惟独头孢硫脒是中国人发明，并首先在中国临床使用”，这就是白云山果断引进头孢硫脒的原因。
广州的天气闷热、潮湿，并不适合化学性质不稳定的头孢菌素的生产。但为了让沉睡多年的成果能变成真正的有效药物，王文梅还是决定让头孢硫脒“远嫁”。在头孢硫脒的工业化扩大生产中，面临的最大问题是头孢硫脒本身化学性质的不稳定性和工艺的特殊性。为此，王文梅设计了非常规的生产工艺，解决了化学稳定性的难题。白云山也曾试图改变工艺，但是结果却一次一次地证明王文梅是正确的，这一套结晶工艺至今还体现出独特性。而且，研究者和生产人员在不断地探索中积累了大量的经验和数据，将纯度从94%提高到99%，色级从9号色提高到4号色，生产时间也足足缩短了20小时。
至此，头孢硫脒终于长成了一棵参天大树。它被载入了2005版《中国药典》，其晶型和工艺申请了多项中国发明专利，其中3项已经授权。
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2005年，“结晶头孢硫脒及其制备方法和用途”获得上海市科技进步一等奖，王文梅作为第一完成人还被评为第二届“上海发明家”。2006年“新头孢菌素——头孢硫脒”获得国家技术发明奖二等奖，王文梅又被评为“2006年中国医药行业十大创新人物”。
面对扑面而来的荣誉、掌声和鲜花，王文梅平静地说：“新药的研制成功谈何容易。创新，便意味着在前人没有走过的道路上摸索；创新，更伴随着不可知的风险和无穷尽的失败。荣誉是国家和人民对我过去工作的肯定，这只能代表过去，我将继续为我国医药事业奉献绵薄之力。”
图为王文梅在工作中。
文/图益轩, http://www.100md.com