32 P-玻璃微球内放射治疗中晚期肝癌的疗效
摘要: 目的 探讨经肝动脉灌注 32 P-玻璃微球治疗中晚期肝癌的临床疗效。 方法 将38例同期患者随机均分2组:观察组采用 32 P-玻璃微球十栓塞化疗;对照组采用栓塞化疗。2组病例治疗前临床资料比较差别无统计学意义。 结果 临床疗效有效率:观察组13例(68.4%)，对照组6例(31.6%)，2组比较差别有统计学意义(P<0.05)。随访18～26个月，中位生存时间:观察组14个月，对照组10个月，2组比较差别有统计学意义(P<0.05)。治疗后未发生与 32 P-玻璃微球治疗相关的严重不良反应。 结论 32 P-玻璃微球在治疗中晚期肝癌方面有一定程度的疗效;其与介入栓塞化疗结合可以明显增效，使用较安全。
关键词: 肝肿瘤;栓塞;磷放射性同位素;近距离放射疗法
肝癌是一种严重危害人类生命和健康的疾病，手术切除是最有效的手段，但适合手术的病例不到10% [1-2] ;肝动脉栓塞化疗可以提高中晚期肝癌的生存率，但不能有效地防止肿瘤的复发。近30年来，使用以放射性微球内放射治疗中晚期肝癌取得一定的临床经验，但多数为非随机或历史对照研究。笔者于2002年6月～2003年2月对收治38例中晚期肝癌病例，采用前瞻性随机对照的研究方法，探讨经肝动脉灌注 32 P-玻璃微球治疗中晚期肝癌的临床疗效。
1 临床资料
1.1 一般资料 38例中晚期肝癌均为初治患者，33例根据临床表现、生化检查(如甲胎蛋白，AFP)、影像学检查(B超、CT和MRI)等符合全国肝癌防治研究会原发性肝癌诊断标准 [3] ，且临床判断无手术适应证;5例经手术探查无法切除并获病理证实。男性33例，女性5例，年龄23～76岁;临床以肝区疼痛及肝区包块为主要症状，有2例患者轻度黄疸，B超提示无门脉主干瘤栓，患者一般资料见表1。以编制随机号的方式将38例病例随机均分为2组:观察组为 32 P+栓塞化疗，对照组为栓塞化疗。对2组治疗前的相关资料进行统计学分析(除了肝内可测量肿瘤总面积均值用t检验外，其余均用χ 2 检验)均无意义(P>0.05)，提示设计的2组资料具有可比性。
1.2 材料 医用 32 P-玻璃微球由中国核动力研究设计院一所生产。该产品半衰期(14.28±0.02)d，射线能量1.711Mev，软组织中穿透距离最大8.0mm(平均3.2mm)，粒径46～76mm，放射比活度550MBq/g～3.7GBq/g，放射性核纯度中 32 P的放射性含量>99%，密度2.0～2.5g/cm 3 ， 32 P溶出度30之内<0.1%。
1.3 方法 38例中，5例为术中探查无法切除后予行肝动脉结扎并置管;其他33例采用Seldinger's技术，经股动脉置管至肝动脉后栓塞化疗。术中化疗用药:顺铂80mg，氟尿嘧啶1.0g，表阿霉素40～60mg，碘油7～13mL，明胶海绵5～12条。观察组在灌注 32 P-玻璃微球前，先用欧苏造影初步判断无1例存在明显肝肺分流及肝动脉门静脉分流，据造影显示肿瘤大小，大致估计肝癌组织质量，公式为: 肝癌组织质量=(a 1 b 1 +a 2 b 2 +……a n b n )ab ×正常肝质量(g) 根据每克癌瘤组织注射本品0.3～0.4MBq，计算 32 P-玻璃微球用量1.7～3.6×10 8 Bq(平均2.3×10 8 Bq)，与碘化油注射液以100mg∶1mL的比例混合成为悬浊液，经导管通过局部动脉灌注驻宿于肝癌组织。于手术后第2天，对观察组病例采用SPECT行韧致辐射显像进一步证实无一例肺肝分流比(LU/LI)>15%，并计算瘤/肝(T/N)放射性强度比，其中T/N<3者有2例，T/N≥3者有17例;此外，胃肠道、肾等脏器均无异常显像。5例经手术行肝动脉置管的病例灌注 32 P-玻璃微球前预行 99 Tc m 标记的巨聚白蛋白( 99 Tc m -MAA)模拟，均显示LU/LI<15%，T/N>3，术后观察发热及消化系统等临床反应，并据需要检查血常规、肝肾功能、大小便、B超、CT、AFP等。
1.4 疗效评价标准 参照文献[4]。栓塞术前后肿瘤大小之差比术前肿瘤大小的百分率计算肿瘤缩小
表1 38例中晚期肝癌患者治疗前一般资料比较(略)
肝内可测量肿瘤总面积为x±s，其余为例数. ATP:甲胎蛋白(正常值<20ng/L)率，公式:
肿瘤缩小率=(S-S')/S×100%
治疗前各个肿瘤长径A和横径B的积和S=A 1 B 1 +A 2 B 2 +……A n B n ，治疗后各个肿瘤长径a和横径b的积和S'=a 1 b 1 +a 2 b 2 +……a n b n
疗效标准:完全有效(CR)为肿瘤消失≥4周，显效(R)为肿瘤缩小>75%，部分有效(PR)为肿瘤缩小>50%，轻微有效(MR)为肿瘤缩小25%～50%，稳定(S)为肿瘤缩小<25%或肿瘤增大<25%，进展(P)为肿瘤增大>25%。总体评价:有效=CR+R+PR+MR;无效=S+P。
1.5 统计学处理 采用的统计学方法有:卡方检验、精确概率法、t检验和时序检验(Longrank test)。
2 结果
2.1 疗效比较 随访至2004年8月29日，治疗结果见表2。
表2 38例中晚期肝癌患者疗效比较(略)
除“中位生存时间”，表中数字为例数. 与对照组比较(精确概率法)，☆:P<0.05;与对照组比较(时序检验)，△:χ2 =3.896，P<0.05.
观察组中有2例T/N<2.5(1例无效，1例进展)，并出现Ⅱ度肝功损害，均于12个月内死亡;有3例治疗后肿瘤缩小并获二期手术切除，其中1例存活21个月，2例已存活18个月并仍在随访中;有5例患者各癌瘤组织最大径均<4cm，经治疗后缩小率均>50%。对照组中有1例治疗后获二期手术切除。
2.2 副反应 2组均有部分病例出现发热、恶心、呕吐、腹胀、肝区不适、肝功异常等术后反应，经对症和保肝处理后在1～3周内均恢复正常。2组均未出现放射性肺炎、急性胆囊炎、消化道溃疡、Ⅱ度以上骨髓抑制、肾功能损害等与 32 P-玻璃微球相关的严重不良反应。
3 讨论
3.1 过去肝动脉栓塞化疗是治疗不能切除的中晚期肝癌的首选方法。随着近30多年来肝癌放射治疗研究的进展， 131 Ⅰ-碘油、 90 钇-玻璃微球及 32 P-玻璃微球的相继临床应用，经临床观察显示了明显的疗效和良好的应用潜力 [5-12] 。
肝脏肿瘤组织绝大部分依赖于肝动脉供血，所以通过肝动脉注入放射性物质多数到达肿瘤局部，使T/N>3。临床上微球直径>35μm，通过血管灌注微球能嵌顿在相应脏器的毛细血管床内，在局部形成放射性栓塞作用。 32 P-玻璃微球直径46～76μm，经肝动脉灌注后可栓塞至肝窦前小动脉，玻璃微球栓塞后不被吸收，栓塞作用持久而不易形成肝内侧支循环。滞留于肿瘤内和周边放射性微球不仅发出β射线，在其有效射程内通过直接效应和间接效应，直接杀死、杀伤肝癌细胞;微球还可以机械性栓塞肿瘤供血动脉，加之射线作用于肿瘤周围血管，使血管闭塞，三者协同发挥对肿瘤的治疗作用。 32 P具有定向高效内放射作用，其T/N3.3∶1，与 90 Y定向率相当，但半衰期长(14d)，便于保存，更适合我国国情 [1] 。笔者的观察表明，应用 32 P-玻璃微球内放射治疗中晚期肝癌患者(观察组)其有效率、生存期与对照组比较差别有统计学意义。表明观察组有效率和生存期均较对照组高，疗效较对照组好。
3.2 本研究有2例患者T/N<2.5，均显示无效，且肝功损害明显，但因病例数过少，有待进一步研究。Lau等研究表明，治疗前根据 90 Tc m -MAA肝动脉造影测定的T/N可以准确肝癌组织与非癌肝组织对治疗药物的摄取比 [13] 。所以可以通过灌注前行90 Tc m -MAA肝动脉造影了解Lu/Li和T/N，以及调整导管进入位置。笔者认为，导管应超过十二指肠动脉，尽可能达到肿瘤侧的肝左或肝右动脉，以提高疗效，降低副反应。
3.3 本研究中有5例患者各癌瘤组织最大径均<4cm，经治疗后疗效明显，提示 32 P-玻璃微球灌注后在肝癌组织中可能也呈不均匀分布，肝癌组织越小，分布越均匀，疗效越好，此须进一步探索。
3.4 32 P-玻璃微球治疗的副反应主要有发热、恶心、呕吐、肝区不适、肝功不同程度异常、Ⅱ度以下骨髓抑制等，但经治疗后均可恢复正常。无并发放射性肺炎、消化道溃疡、Ⅱ度以上骨髓抑制、肾功能损害、急性胆囊炎等与 32 P-玻璃微球相关的严重不良反应。
参考文献:
[1] 尹伯元. 临床核素治疗学 [M].北京:人民军医出版社，2003:152-155.
[2] 陈桂荣，蕈东群，刘惕生，等.双介入治疗原发性肝细胞癌的临床研究[J]. 天津医科大学学报， 2002，8(2):262-263.
[3] 汤钊猷. 现代肿瘤学 [M].上海:上海医科大学出版社，2000:748.
[4] 严律南，李志辉，李 立，等.放射性磷玻璃微球治疗晚期肝癌的量效关系[J]. 中华外科杂志， 2000，38(11):837-840.
[5] 陆普选，董其龙，曾广寅.131 I-碘油内放射治疗肝癌的研究进展[J]. 癌症杂志， 1995，14(1):59-60.
[6] 胡伟民，王 俊，付文海，等.TACE联合131 I-碘油内放射治疗原发性肝细胞癌疗效观察[J]. 实用癌症杂志， 2000，15(14):410-412.
[7] Andrews JC，Walker SC，Ackermann RJ，et al.Hepatic ra-dioembolization with Yittrium-90containing glass microspheres:preliminary results and clinical follow-up[J].Nucl Med，1994，35:1637-1644.
[8] Ehrhardt GJ，Day DE.Therapeutic use of 90 Y microspheres[J].Nuel Med Biol，1987，14:233.
[9] Vovell JR，Hilson A，Hobbs KEF.Therapeutic aspects of radio-isotopes in hepatobiliary malignancy[J].Br J Surg，1991，78:901-906.
[10] 黄长玉，黄建富，杨维竹，等.90 Y-玻璃微球内放射治疗中晚期肝癌疗效观察[J]. 中华外科杂志， 1998，36(4):206-208.
[11] 严律南，李 立，陈晓理，等.32 P-玻璃微球肝动脉灌注治疗晚期肝癌的初步应用[J]. 中华外科杂志， 1996，34(9):526-529.
[12] 童冠圣，刘 璐，黄培林，等.瘤体内注射32 P-玻璃微球对裸鼠人肝癌移植瘤的抗癌效应研究[J]. 铁道医学， 2000，28(6):365-367.
[13] Lau WY，Leung TWT，Ho S，et al.Diagnostic pharmaco-scintigraphy with hepatic intra-arterial technetium-99m macroag-gregated albumin in the determination of tumor to non-tumor up-take ratio in hepatocellular carcinoma[J].Br J Radid，1994，67:136-139.
(编辑:常志卫)
基金项目: 福建省科委肝癌攻关课题资助项目(98-Z-155)
作者单位: 福建医科大学附属协和医院肿瘤科，福州 350001, 百拇医药(侯培锋，官国先，张祥福，卢辉山，王申)
关键词: 肝肿瘤;栓塞;磷放射性同位素;近距离放射疗法
肝癌是一种严重危害人类生命和健康的疾病，手术切除是最有效的手段，但适合手术的病例不到10% [1-2] ;肝动脉栓塞化疗可以提高中晚期肝癌的生存率，但不能有效地防止肿瘤的复发。近30年来，使用以放射性微球内放射治疗中晚期肝癌取得一定的临床经验，但多数为非随机或历史对照研究。笔者于2002年6月～2003年2月对收治38例中晚期肝癌病例，采用前瞻性随机对照的研究方法，探讨经肝动脉灌注 32 P-玻璃微球治疗中晚期肝癌的临床疗效。
1 临床资料
1.1 一般资料 38例中晚期肝癌均为初治患者，33例根据临床表现、生化检查(如甲胎蛋白，AFP)、影像学检查(B超、CT和MRI)等符合全国肝癌防治研究会原发性肝癌诊断标准 [3] ，且临床判断无手术适应证;5例经手术探查无法切除并获病理证实。男性33例，女性5例，年龄23～76岁;临床以肝区疼痛及肝区包块为主要症状，有2例患者轻度黄疸，B超提示无门脉主干瘤栓，患者一般资料见表1。以编制随机号的方式将38例病例随机均分为2组:观察组为 32 P+栓塞化疗，对照组为栓塞化疗。对2组治疗前的相关资料进行统计学分析(除了肝内可测量肿瘤总面积均值用t检验外，其余均用χ 2 检验)均无意义(P>0.05)，提示设计的2组资料具有可比性。
1.2 材料 医用 32 P-玻璃微球由中国核动力研究设计院一所生产。该产品半衰期(14.28±0.02)d，射线能量1.711Mev，软组织中穿透距离最大8.0mm(平均3.2mm)，粒径46～76mm，放射比活度550MBq/g～3.7GBq/g，放射性核纯度中 32 P的放射性含量>99%，密度2.0～2.5g/cm 3 ， 32 P溶出度30之内<0.1%。
1.3 方法 38例中，5例为术中探查无法切除后予行肝动脉结扎并置管;其他33例采用Seldinger's技术，经股动脉置管至肝动脉后栓塞化疗。术中化疗用药:顺铂80mg，氟尿嘧啶1.0g，表阿霉素40～60mg，碘油7～13mL，明胶海绵5～12条。观察组在灌注 32 P-玻璃微球前，先用欧苏造影初步判断无1例存在明显肝肺分流及肝动脉门静脉分流，据造影显示肿瘤大小，大致估计肝癌组织质量，公式为: 肝癌组织质量=(a 1 b 1 +a 2 b 2 +……a n b n )ab ×正常肝质量(g) 根据每克癌瘤组织注射本品0.3～0.4MBq，计算 32 P-玻璃微球用量1.7～3.6×10 8 Bq(平均2.3×10 8 Bq)，与碘化油注射液以100mg∶1mL的比例混合成为悬浊液，经导管通过局部动脉灌注驻宿于肝癌组织。于手术后第2天，对观察组病例采用SPECT行韧致辐射显像进一步证实无一例肺肝分流比(LU/LI)>15%，并计算瘤/肝(T/N)放射性强度比，其中T/N<3者有2例，T/N≥3者有17例;此外，胃肠道、肾等脏器均无异常显像。5例经手术行肝动脉置管的病例灌注 32 P-玻璃微球前预行 99 Tc m 标记的巨聚白蛋白( 99 Tc m -MAA)模拟，均显示LU/LI<15%，T/N>3，术后观察发热及消化系统等临床反应，并据需要检查血常规、肝肾功能、大小便、B超、CT、AFP等。
1.4 疗效评价标准 参照文献[4]。栓塞术前后肿瘤大小之差比术前肿瘤大小的百分率计算肿瘤缩小
表1 38例中晚期肝癌患者治疗前一般资料比较(略)
肝内可测量肿瘤总面积为x±s，其余为例数. ATP:甲胎蛋白(正常值<20ng/L)率，公式:
肿瘤缩小率=(S-S')/S×100%
治疗前各个肿瘤长径A和横径B的积和S=A 1 B 1 +A 2 B 2 +……A n B n ，治疗后各个肿瘤长径a和横径b的积和S'=a 1 b 1 +a 2 b 2 +……a n b n
疗效标准:完全有效(CR)为肿瘤消失≥4周，显效(R)为肿瘤缩小>75%，部分有效(PR)为肿瘤缩小>50%，轻微有效(MR)为肿瘤缩小25%～50%，稳定(S)为肿瘤缩小<25%或肿瘤增大<25%，进展(P)为肿瘤增大>25%。总体评价:有效=CR+R+PR+MR;无效=S+P。
1.5 统计学处理 采用的统计学方法有:卡方检验、精确概率法、t检验和时序检验(Longrank test)。
2 结果
2.1 疗效比较 随访至2004年8月29日，治疗结果见表2。
表2 38例中晚期肝癌患者疗效比较(略)
除“中位生存时间”，表中数字为例数. 与对照组比较(精确概率法)，☆:P<0.05;与对照组比较(时序检验)，△:χ2 =3.896，P<0.05.
观察组中有2例T/N<2.5(1例无效，1例进展)，并出现Ⅱ度肝功损害，均于12个月内死亡;有3例治疗后肿瘤缩小并获二期手术切除，其中1例存活21个月，2例已存活18个月并仍在随访中;有5例患者各癌瘤组织最大径均<4cm，经治疗后缩小率均>50%。对照组中有1例治疗后获二期手术切除。
2.2 副反应 2组均有部分病例出现发热、恶心、呕吐、腹胀、肝区不适、肝功异常等术后反应，经对症和保肝处理后在1～3周内均恢复正常。2组均未出现放射性肺炎、急性胆囊炎、消化道溃疡、Ⅱ度以上骨髓抑制、肾功能损害等与 32 P-玻璃微球相关的严重不良反应。
3 讨论
3.1 过去肝动脉栓塞化疗是治疗不能切除的中晚期肝癌的首选方法。随着近30多年来肝癌放射治疗研究的进展， 131 Ⅰ-碘油、 90 钇-玻璃微球及 32 P-玻璃微球的相继临床应用，经临床观察显示了明显的疗效和良好的应用潜力 [5-12] 。
肝脏肿瘤组织绝大部分依赖于肝动脉供血，所以通过肝动脉注入放射性物质多数到达肿瘤局部，使T/N>3。临床上微球直径>35μm，通过血管灌注微球能嵌顿在相应脏器的毛细血管床内，在局部形成放射性栓塞作用。 32 P-玻璃微球直径46～76μm，经肝动脉灌注后可栓塞至肝窦前小动脉，玻璃微球栓塞后不被吸收，栓塞作用持久而不易形成肝内侧支循环。滞留于肿瘤内和周边放射性微球不仅发出β射线，在其有效射程内通过直接效应和间接效应，直接杀死、杀伤肝癌细胞;微球还可以机械性栓塞肿瘤供血动脉，加之射线作用于肿瘤周围血管，使血管闭塞，三者协同发挥对肿瘤的治疗作用。 32 P具有定向高效内放射作用，其T/N3.3∶1，与 90 Y定向率相当，但半衰期长(14d)，便于保存，更适合我国国情 [1] 。笔者的观察表明，应用 32 P-玻璃微球内放射治疗中晚期肝癌患者(观察组)其有效率、生存期与对照组比较差别有统计学意义。表明观察组有效率和生存期均较对照组高，疗效较对照组好。
3.2 本研究有2例患者T/N<2.5，均显示无效，且肝功损害明显，但因病例数过少，有待进一步研究。Lau等研究表明，治疗前根据 90 Tc m -MAA肝动脉造影测定的T/N可以准确肝癌组织与非癌肝组织对治疗药物的摄取比 [13] 。所以可以通过灌注前行90 Tc m -MAA肝动脉造影了解Lu/Li和T/N，以及调整导管进入位置。笔者认为，导管应超过十二指肠动脉，尽可能达到肿瘤侧的肝左或肝右动脉，以提高疗效，降低副反应。
3.3 本研究中有5例患者各癌瘤组织最大径均<4cm，经治疗后疗效明显，提示 32 P-玻璃微球灌注后在肝癌组织中可能也呈不均匀分布，肝癌组织越小，分布越均匀，疗效越好，此须进一步探索。
3.4 32 P-玻璃微球治疗的副反应主要有发热、恶心、呕吐、肝区不适、肝功不同程度异常、Ⅱ度以下骨髓抑制等，但经治疗后均可恢复正常。无并发放射性肺炎、消化道溃疡、Ⅱ度以上骨髓抑制、肾功能损害、急性胆囊炎等与 32 P-玻璃微球相关的严重不良反应。
参考文献:
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[6] 胡伟民，王 俊，付文海，等.TACE联合131 I-碘油内放射治疗原发性肝细胞癌疗效观察[J]. 实用癌症杂志， 2000，15(14):410-412.
[7] Andrews JC，Walker SC，Ackermann RJ，et al.Hepatic ra-dioembolization with Yittrium-90containing glass microspheres:preliminary results and clinical follow-up[J].Nucl Med，1994，35:1637-1644.
[8] Ehrhardt GJ，Day DE.Therapeutic use of 90 Y microspheres[J].Nuel Med Biol，1987，14:233.
[9] Vovell JR，Hilson A，Hobbs KEF.Therapeutic aspects of radio-isotopes in hepatobiliary malignancy[J].Br J Surg，1991，78:901-906.
[10] 黄长玉，黄建富，杨维竹，等.90 Y-玻璃微球内放射治疗中晚期肝癌疗效观察[J]. 中华外科杂志， 1998，36(4):206-208.
[11] 严律南，李 立，陈晓理，等.32 P-玻璃微球肝动脉灌注治疗晚期肝癌的初步应用[J]. 中华外科杂志， 1996，34(9):526-529.
[12] 童冠圣，刘 璐，黄培林，等.瘤体内注射32 P-玻璃微球对裸鼠人肝癌移植瘤的抗癌效应研究[J]. 铁道医学， 2000，28(6):365-367.
[13] Lau WY，Leung TWT，Ho S，et al.Diagnostic pharmaco-scintigraphy with hepatic intra-arterial technetium-99m macroag-gregated albumin in the determination of tumor to non-tumor up-take ratio in hepatocellular carcinoma[J].Br J Radid，1994，67:136-139.
(编辑:常志卫)
基金项目: 福建省科委肝癌攻关课题资助项目(98-Z-155)
作者单位: 福建医科大学附属协和医院肿瘤科，福州 350001, 百拇医药(侯培锋，官国先，张祥福，卢辉山，王申)