生物技术药物缓释微球注射剂研究广受重视
从上世纪末开始，现代基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术得到快速发展，特别是基因组学和蛋白组学取得的突破性进展，使大量的多肽、蛋白质类生物技术药物被广泛研究并推向市场。我国政府对生物技术药物的研发非常重视，在《2006~2020年国家中长期科学和技术发展规划纲要》中，“蛋白质药物”被列入重大科学研究计划；“释药系统创制关键技术”被列入重点领域中的第八项“人口与健康”发展思路；“生物大分子药物防治心脑血管病、肿瘤等疾病”被列入“重大非传染疾病的防治”。
虽然生物技术药物有巨大的市场前景，但其研发的一个重要瓶颈是剂型问题。生物技术药物一般在口服后易被胃酸和消化道酶降解破坏，未被破坏的药物又由于分子量大、水溶性强，而难以吸收，使得大部分生物技术药物无法口服应用。目前，大部分生物技术药物采用注射液或冻干粉针，但往往由于体内半衰期很短，需要长期频繁注射给药，治疗成本也高。因此，能减少给药频率、降低成本的注射用缓释制剂越来越被研究人员所广泛重视，其中注射用微球制剂较为瞩目。
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缓释微球注射剂与普通注射剂相比，给药频率显著减少，患者的接受程度大大提高。另外，它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用，并且总给药剂量减少。美国食品药品管理局(FDA)已批准了8种微球剂型药品，涉及5种药物，除利培酮为小分子化学药物外，其余均为多肽类药物。另外，许多生物技术药物缓释微球注射剂正处于研发阶段，如促红细胞生成素(EPO)、γ-干扰素(γ-IFN)、人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素(IL)-1α等。
■材料：采用PLGA最受青睐
微球材料分为生物可降解型和不可降解型。可降解聚合物化学结构有不稳定的键接方式，生理环境下可通过化学或酶降解方式产生可被吸收代谢的小分子，因此与机体有良好的相容性，降解产物和代谢产物安全无毒。可降解聚合物可来自天然或合成，前者包括多糖(葡聚糖、壳聚糖、海藻酸盐)、多肽、蛋白质(明胶、牛血清白蛋白)等；后者包括聚酯、聚酐、聚磷酸盐、聚酰胺等。
, 百拇医药
合成可降解聚合物生物相容性好，无免疫反应，安全性较高，理化性质稳定，批间质量差异小，质量可控，有些聚合物如聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)可通过改变两单体的比例控制其体内降解速度，这些特点天然聚合物都无法比拟。其中，聚酯类聚合物的研究和应用最多，常用的包括聚乳酸(PLA)和PLGA。PLGA在体内首先被降解为乳酸和羟基乙酸，又经过三羧酸循环最终被完全降解为二氧化碳和水。1997年，FDA批准PLGA用作药用辅料。目前上市微球注射剂均采用PLGA。
近年来，生物可降解嵌段共聚物也成为研究热点。它由疏水和亲水聚合物片段嵌合而成，有两亲性。如聚乙二醇和PLGA形成的三嵌段共聚物PEG-PLGA-PEG、聚谷氨酸苄酯-聚氧乙烯(PBLG-PEO)、N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸(PNIPAAm-PAA)、聚氧乙烯-聚天冬氨酸(PEO-b-P(Asp))、PEG-聚己内酯(PEG-PCL)等。
■药物：LHRH类似物研究较为成熟
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在生物技术药物缓释注射微球中，促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物的微球制备最成功。LHRH是由下丘脑分泌的十肽激素，能促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素产生。当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率(每90分钟一次)短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌LH和FSH，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症及青春期性早熟。
LHRH类似物包括亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、阿拉瑞林(Alarelin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、舍莫瑞林(Sermorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)和组胺瑞林(Histrelin)等。曲普瑞林是LHRH激动剂类似物，其PLGA微球由法国Ipsen公司开发，1986年上市，可缓释1个月，是第一个多肽微球产品。亮丙瑞林也是LHRH激动剂类似物，生物活性为LHRH的15倍。其缓释1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场。丙氨瑞林(LHRH-A)是上海丽珠东风生物技术有限公司开发的新药，疗效为LHRH的15倍，拟开发成每月用药1次的长效微球制剂，动物实验证明其缓释效果良好。
基因克隆及重组蛋白生产技术的提高促进了作为下游技术的生物技术药物缓释微球注射剂的发展。从Yolles等1971年首次研究报道胰岛素/PLA微球至今，微球大多应用于分子量较小的多肽，如降钙素、奥曲肽、曲普瑞林等，而对诸如白介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、神经生长因子(NGF)、促红细胞生成素(EPO)、人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等分子量较大的药物，由于其半衰期短、易失去生物活性、难以避免制备中对其结构的破坏等，微球制剂的研究进展仍然缓慢。但这同时给我们提供了机遇，目前全球释药系统市场上生物技术药物新剂型的研究处于起步阶段，希望我国科研人员在此领域有所突破。(杜丽娜金义光), 百拇医药(杜丽娜；金义光)
虽然生物技术药物有巨大的市场前景，但其研发的一个重要瓶颈是剂型问题。生物技术药物一般在口服后易被胃酸和消化道酶降解破坏，未被破坏的药物又由于分子量大、水溶性强，而难以吸收，使得大部分生物技术药物无法口服应用。目前，大部分生物技术药物采用注射液或冻干粉针，但往往由于体内半衰期很短，需要长期频繁注射给药，治疗成本也高。因此，能减少给药频率、降低成本的注射用缓释制剂越来越被研究人员所广泛重视，其中注射用微球制剂较为瞩目。
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缓释微球注射剂与普通注射剂相比，给药频率显著减少，患者的接受程度大大提高。另外，它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用，并且总给药剂量减少。美国食品药品管理局(FDA)已批准了8种微球剂型药品，涉及5种药物，除利培酮为小分子化学药物外，其余均为多肽类药物。另外，许多生物技术药物缓释微球注射剂正处于研发阶段，如促红细胞生成素(EPO)、γ-干扰素(γ-IFN)、人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素(IL)-1α等。
■材料：采用PLGA最受青睐
微球材料分为生物可降解型和不可降解型。可降解聚合物化学结构有不稳定的键接方式，生理环境下可通过化学或酶降解方式产生可被吸收代谢的小分子，因此与机体有良好的相容性，降解产物和代谢产物安全无毒。可降解聚合物可来自天然或合成，前者包括多糖(葡聚糖、壳聚糖、海藻酸盐)、多肽、蛋白质(明胶、牛血清白蛋白)等；后者包括聚酯、聚酐、聚磷酸盐、聚酰胺等。
, 百拇医药
合成可降解聚合物生物相容性好，无免疫反应，安全性较高，理化性质稳定，批间质量差异小，质量可控，有些聚合物如聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)可通过改变两单体的比例控制其体内降解速度，这些特点天然聚合物都无法比拟。其中，聚酯类聚合物的研究和应用最多，常用的包括聚乳酸(PLA)和PLGA。PLGA在体内首先被降解为乳酸和羟基乙酸，又经过三羧酸循环最终被完全降解为二氧化碳和水。1997年，FDA批准PLGA用作药用辅料。目前上市微球注射剂均采用PLGA。
近年来，生物可降解嵌段共聚物也成为研究热点。它由疏水和亲水聚合物片段嵌合而成，有两亲性。如聚乙二醇和PLGA形成的三嵌段共聚物PEG-PLGA-PEG、聚谷氨酸苄酯-聚氧乙烯(PBLG-PEO)、N-异丙基丙烯酰胺-聚丙烯酸(PNIPAAm-PAA)、聚氧乙烯-聚天冬氨酸(PEO-b-P(Asp))、PEG-聚己内酯(PEG-PCL)等。
■药物：LHRH类似物研究较为成熟
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在生物技术药物缓释注射微球中，促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物的微球制备最成功。LHRH是由下丘脑分泌的十肽激素，能促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素产生。当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率(每90分钟一次)短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌LH和FSH，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症及青春期性早熟。
LHRH类似物包括亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、阿拉瑞林(Alarelin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、舍莫瑞林(Sermorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)和组胺瑞林(Histrelin)等。曲普瑞林是LHRH激动剂类似物，其PLGA微球由法国Ipsen公司开发，1986年上市，可缓释1个月，是第一个多肽微球产品。亮丙瑞林也是LHRH激动剂类似物，生物活性为LHRH的15倍。其缓释1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场。丙氨瑞林(LHRH-A)是上海丽珠东风生物技术有限公司开发的新药，疗效为LHRH的15倍，拟开发成每月用药1次的长效微球制剂，动物实验证明其缓释效果良好。
基因克隆及重组蛋白生产技术的提高促进了作为下游技术的生物技术药物缓释微球注射剂的发展。从Yolles等1971年首次研究报道胰岛素/PLA微球至今，微球大多应用于分子量较小的多肽，如降钙素、奥曲肽、曲普瑞林等，而对诸如白介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、神经生长因子(NGF)、促红细胞生成素(EPO)、人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等分子量较大的药物，由于其半衰期短、易失去生物活性、难以避免制备中对其结构的破坏等，微球制剂的研究进展仍然缓慢。但这同时给我们提供了机遇，目前全球释药系统市场上生物技术药物新剂型的研究处于起步阶段，希望我国科研人员在此领域有所突破。(杜丽娜金义光), 百拇医药(杜丽娜；金义光)