进一步改善淋巴瘤患者 生存状况的策略与思考
2007年4月20-22日,以“维护生命、改善生存的最佳策略”为主题的罗氏淋巴瘤全球专家论坛在葡萄牙里斯本召开。各国与会专家主要回顾了B细胞淋巴瘤的诊断和治疗进展,并就目前临床工作中存在的问题进行了探讨。现就论坛主要内容作一简要介绍。
一、B细胞惰性淋巴瘤的治疗
抗CD20单抗利妥昔单抗(美罗华,R)的问世显著改善了B细胞惰性淋巴瘤患者的生存状况。
1. 滤泡性淋巴瘤(FL)的治疗
目前已发表4项以美罗华联合化疗一线治疗FL的Ⅲ期临床试验数据(表1)。这些临床试验充分肯定了美罗华联合化疗一线治疗FL的疗效和地位,使之成为FL的首选一线治疗方案。
FL复发常见,自然病程 8~10年,如何维持FL处于缓解状态及延长缓解持续时间是主要治疗目标之一。鉴于美罗华单药对FL有效、毒副作用相对较少,愈来愈多的临床试验支持对缓解后FL患者进行美罗华维持治疗。
, 百拇医药
ECOG 1496临床试验对R+CVP一线治疗后的FL患者进行美罗华维持治疗2年。结果显示,维持治疗组和观察组的预期4年无进展生存(PFS)率分别为56%和33%,4年总生存(OS)率分别为88%和72%,无严重毒副反应。EORTC 20981试验结果显示,美罗华维持治疗可显著延长PFS时间,中位PFS时间超过3年,死亡危险降低约50%,两组3年生存率分别为85%和77%。这两个结果初步肯定了FL患者获得完全缓解(CR)后继续美罗华维持治疗的必要性和有效性,有望改善患者的生活质量,延迟或避免复发,减少后续治疗次数。
EORTC 20981和GLSG两项研究分别比较了R+CHOP与CHOP、R+FCM及FCM对复发或难治性FL的疗效。结果显示,R+CHOP较CHOP可显著延长中位PFS时间,两组分别为33.1和20.2个月。R+FCM亦可显著改善复发难治性FL的PFS率和OS率。即使曾经接受过美罗华治疗复发的患者,再次应用美罗华依然能够获得较满意的疗效。美罗华联合化疗诱导治疗和美罗华维持治疗正逐渐成为复发或难治性FL的标准治疗方案。
, 百拇医药
2. 慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗
氟达拉滨(F)可改善CLL的疗效,与烷化剂联合化疗可提高其疗效,但OS率未获显著改善。由于B-CLL细胞多数低表达CD20,并可能选择性丢失部分CD20抗原,因此标准剂量美罗华单药治疗CLL反应率低。CALGB研究表明,美罗华联合FC或FCM方案疗效显著。美国MD.Anderson癌症中心采用R+FC方案治疗300例CLL患者,CR达72%,预期中位生存时间超过7年,多数患者检测微小残留病灶(MRD)为阴性。该研究发现,影响CLL患者预后的主要因素为患者年龄及治疗前尿β2微球蛋白(β2-MG)水平,70岁以上患者的生存未获改善,这与临床分期无关。目前正试用阿伦单抗(alemtuzumab)与R+FC联合(即R+FCA)治疗年龄<70岁、β2-MG水平高于正常上限2倍的CLL患者。美罗华单药治疗或与苯丁酸氮芥联合可用于对较强化疗无法耐受的高龄患者,其疗效尚需前瞻性临床试验验证。
复发或难治性CLL患者接受原治疗方案的总有效率为30%~40%,加入美罗华可进一步提高疗效。 研究结果显示,R+FC 治疗复发或难治性CLL的总有效率(ORR)达73%,中位至肿瘤进展时间(TTP)为28个月,OS时间为42个月。
, http://www.100md.com
美罗华与其他单抗(美罗华+贝伐单抗或lumiliximab或阿伦单抗)联合、美罗华+lumiliximab+FC、R+FCA、美罗华+喷司他丁±苯丁酸氮芥及抗HLA-DR(Hu1D10)单抗等新治疗方案正在研究中。对于复发进展、病变主要在淋巴结区的患者,阿伦单抗+F已被证实有效。
鉴于可供选择的治疗方案较多以及对CLL分子预后指标了解的增加,如何个体化选择合适的治疗方案已成为临床工作的一项重要内容。临床医师应根据患者的体能状况、预后危险因素和疾病分期等综合考虑。
二、B细胞侵袭性淋巴瘤的治疗
1. 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗
近年来DLBCL的治疗已经取得了显著进步。GELA-LNH 98.5研究确定了8周期美罗华联合CHOP化疗(R+CHOP)作为老年DLBCL患者(>60岁)的标准一线治疗。该研究中位随访5年,结果显示,8周期R+CHOP较单纯CHOP治疗的无事件生存(EFS)和OS均获显著改善,两组的EFS时间分别为3.8和1.1年。RICOVER-60研究比较了8周期美罗华+6周期CHOP-14(R+CHOP-14)与单纯6周期CHOP-14的疗效,随访3年的结果显示,R+CHOP-14较CHOP-14的EFS率和OS均有显著提高,两组EFS率分别为66%和47%,OS率分别为78%和68%,提示加入8周期美罗华可使剂量密度加强的化疗方案从8周期减为6周期,而疗效并未降低。对年龄<60岁的年轻患者,MInT研究表明,低、中危DLBCL患者接受R+CHOP方案较单纯CHOP方案OS率更高,分别为93%和84%。RICOVER-60将继续随访以进一步明确老年患者8周期美罗华应联合6周还是8周期化疗。GELA研究将继续比较8周期R+CHOP-14和R+CHOP-21,以明确老年患者剂量密度加强方案是否优于现行的标准方案。美罗华联合化疗患者获益明确,因此有必要对剂量加强方案如ACVBP(DNR/CTX/VCR/BLM/PDN)联合美罗华进行更深入的研究。
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美罗华维持治疗DLBCL的结果尚未明确。ECOG 4494Ⅲ期临床研究结果显示, R+CHOP诱导治疗后以美罗华维持治疗DLBCL患者并未明显获益,但该研究未采用标准8周期美罗华+6~8周期CHOP方案,CR和部分缓解(PR)患者也包括在内,因此可能影响结果评价。美罗华维持治疗侵袭性淋巴瘤还存在一系列问题:美罗华维持治疗的确切疗效是什么?一线方案将如何影响维持治疗的疗效?以美罗华为基础的一线方案治疗达CR后继续接受美罗华维持治疗结果如何?美罗华维持治疗的最优化方案是什么?2006年8月启动的NHL-13 Ⅲ期临床研究正是为了阐明上述问题而进行的,目前已有74例患者进入研究,计划2008年结束。
尽管DLBCL的EFS和OS已获很大改善,但仍有30%~40%的患者在确诊后2~4年内复发。复发患者多采用无交叉耐药的挽救方案,如DHAP、ESHAP、ICE、mini-BEAM。近期两项研究结果显示,R+DHAP或R+ICE作为挽救方案治疗复发难治的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)可使总有效率和CR分别提高到62%和53%,显著优于单纯DHAP和ICE方案。目前大多数复发的DLBCL患者已接受美罗华治疗,但仍有必要进行前瞻性研究以确定这类患者的最佳治疗策略。欧洲CORAL试验正在随机研究R+ICE和R+DHAP的疗效。
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对挽救方案有效且临床一般状况较好的患者可接受大剂量化疗+自体干细胞移植(HDC+ASCT),敏感患者仍有50%的治愈机会,不适宜HDC+ASCT的患者可接受姑息性挽救治疗或参加临床研究,但对加入美罗华后的HDC+ASCT方案有待进行重新评价。
2. 其他B细胞侵袭性淋巴瘤的治疗
非DLBCL侵袭性B细胞淋巴瘤也尝试用美罗华治疗。套细胞淋巴瘤(MCL)常规化疗难以治愈,预后不良,中位生存时间<3年。多项研究显示,一线采用美罗华联合化疗优于单纯化疗,可显著延长复发难治患者的缓解持续时间(P=0.049),并显著增加超过2年的持续缓解率(45%对9%),因此缓解后可选择美罗华维持治疗。2007年版美国国立综合癌症网络(NCCN)淋巴瘤指南推荐美罗华联合化疗作为MCL的一线和挽救治疗方案。
R+EPOCH一线治疗Burkitt 淋巴瘤和原发纵隔大B细胞淋巴瘤,R+大剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗原发中枢神经系统淋巴瘤,R+CHOP+鞘内注射MTX+预防性阴囊放疗治疗Ⅰ/Ⅱ期原发睾丸淋巴瘤均显示了良好的疗效。
三、关于药物经济学的探讨
欧美等国的临床医师不但要诊治患者,还要具备与医院和其他保险基金会协商的技巧,以保证患者能够接受现有的最佳疗法。英国、澳大利亚、加拿大等国设有专门机构,负责评价临床和药物经济学数据,以便为政府提供不同适应证的不同治疗措施。尽管有些措施常在被批准使用后数月甚至数年才获认可,并得到医疗保险资助,但这却是保证大多数患者能够接受现有最佳治疗的必要步骤,因此这种卫生调控体系越来越受到医师欢迎。就我国现有的经济状况和现今的医疗体制、医疗环境而言,临床医师也应对卫生经济学有所了解,以便在实际工作中能够更客观地对待治疗效果和费用,以现有的资源为患者提供“疗”有所值的服务,让患者最大程度地获益。, http://www.100md.com
一、B细胞惰性淋巴瘤的治疗
抗CD20单抗利妥昔单抗(美罗华,R)的问世显著改善了B细胞惰性淋巴瘤患者的生存状况。
1. 滤泡性淋巴瘤(FL)的治疗
目前已发表4项以美罗华联合化疗一线治疗FL的Ⅲ期临床试验数据(表1)。这些临床试验充分肯定了美罗华联合化疗一线治疗FL的疗效和地位,使之成为FL的首选一线治疗方案。
FL复发常见,自然病程 8~10年,如何维持FL处于缓解状态及延长缓解持续时间是主要治疗目标之一。鉴于美罗华单药对FL有效、毒副作用相对较少,愈来愈多的临床试验支持对缓解后FL患者进行美罗华维持治疗。
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ECOG 1496临床试验对R+CVP一线治疗后的FL患者进行美罗华维持治疗2年。结果显示,维持治疗组和观察组的预期4年无进展生存(PFS)率分别为56%和33%,4年总生存(OS)率分别为88%和72%,无严重毒副反应。EORTC 20981试验结果显示,美罗华维持治疗可显著延长PFS时间,中位PFS时间超过3年,死亡危险降低约50%,两组3年生存率分别为85%和77%。这两个结果初步肯定了FL患者获得完全缓解(CR)后继续美罗华维持治疗的必要性和有效性,有望改善患者的生活质量,延迟或避免复发,减少后续治疗次数。
EORTC 20981和GLSG两项研究分别比较了R+CHOP与CHOP、R+FCM及FCM对复发或难治性FL的疗效。结果显示,R+CHOP较CHOP可显著延长中位PFS时间,两组分别为33.1和20.2个月。R+FCM亦可显著改善复发难治性FL的PFS率和OS率。即使曾经接受过美罗华治疗复发的患者,再次应用美罗华依然能够获得较满意的疗效。美罗华联合化疗诱导治疗和美罗华维持治疗正逐渐成为复发或难治性FL的标准治疗方案。
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2. 慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗
氟达拉滨(F)可改善CLL的疗效,与烷化剂联合化疗可提高其疗效,但OS率未获显著改善。由于B-CLL细胞多数低表达CD20,并可能选择性丢失部分CD20抗原,因此标准剂量美罗华单药治疗CLL反应率低。CALGB研究表明,美罗华联合FC或FCM方案疗效显著。美国MD.Anderson癌症中心采用R+FC方案治疗300例CLL患者,CR达72%,预期中位生存时间超过7年,多数患者检测微小残留病灶(MRD)为阴性。该研究发现,影响CLL患者预后的主要因素为患者年龄及治疗前尿β2微球蛋白(β2-MG)水平,70岁以上患者的生存未获改善,这与临床分期无关。目前正试用阿伦单抗(alemtuzumab)与R+FC联合(即R+FCA)治疗年龄<70岁、β2-MG水平高于正常上限2倍的CLL患者。美罗华单药治疗或与苯丁酸氮芥联合可用于对较强化疗无法耐受的高龄患者,其疗效尚需前瞻性临床试验验证。
复发或难治性CLL患者接受原治疗方案的总有效率为30%~40%,加入美罗华可进一步提高疗效。 研究结果显示,R+FC 治疗复发或难治性CLL的总有效率(ORR)达73%,中位至肿瘤进展时间(TTP)为28个月,OS时间为42个月。
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美罗华与其他单抗(美罗华+贝伐单抗或lumiliximab或阿伦单抗)联合、美罗华+lumiliximab+FC、R+FCA、美罗华+喷司他丁±苯丁酸氮芥及抗HLA-DR(Hu1D10)单抗等新治疗方案正在研究中。对于复发进展、病变主要在淋巴结区的患者,阿伦单抗+F已被证实有效。
鉴于可供选择的治疗方案较多以及对CLL分子预后指标了解的增加,如何个体化选择合适的治疗方案已成为临床工作的一项重要内容。临床医师应根据患者的体能状况、预后危险因素和疾病分期等综合考虑。
二、B细胞侵袭性淋巴瘤的治疗
1. 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗
近年来DLBCL的治疗已经取得了显著进步。GELA-LNH 98.5研究确定了8周期美罗华联合CHOP化疗(R+CHOP)作为老年DLBCL患者(>60岁)的标准一线治疗。该研究中位随访5年,结果显示,8周期R+CHOP较单纯CHOP治疗的无事件生存(EFS)和OS均获显著改善,两组的EFS时间分别为3.8和1.1年。RICOVER-60研究比较了8周期美罗华+6周期CHOP-14(R+CHOP-14)与单纯6周期CHOP-14的疗效,随访3年的结果显示,R+CHOP-14较CHOP-14的EFS率和OS均有显著提高,两组EFS率分别为66%和47%,OS率分别为78%和68%,提示加入8周期美罗华可使剂量密度加强的化疗方案从8周期减为6周期,而疗效并未降低。对年龄<60岁的年轻患者,MInT研究表明,低、中危DLBCL患者接受R+CHOP方案较单纯CHOP方案OS率更高,分别为93%和84%。RICOVER-60将继续随访以进一步明确老年患者8周期美罗华应联合6周还是8周期化疗。GELA研究将继续比较8周期R+CHOP-14和R+CHOP-21,以明确老年患者剂量密度加强方案是否优于现行的标准方案。美罗华联合化疗患者获益明确,因此有必要对剂量加强方案如ACVBP(DNR/CTX/VCR/BLM/PDN)联合美罗华进行更深入的研究。
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美罗华维持治疗DLBCL的结果尚未明确。ECOG 4494Ⅲ期临床研究结果显示, R+CHOP诱导治疗后以美罗华维持治疗DLBCL患者并未明显获益,但该研究未采用标准8周期美罗华+6~8周期CHOP方案,CR和部分缓解(PR)患者也包括在内,因此可能影响结果评价。美罗华维持治疗侵袭性淋巴瘤还存在一系列问题:美罗华维持治疗的确切疗效是什么?一线方案将如何影响维持治疗的疗效?以美罗华为基础的一线方案治疗达CR后继续接受美罗华维持治疗结果如何?美罗华维持治疗的最优化方案是什么?2006年8月启动的NHL-13 Ⅲ期临床研究正是为了阐明上述问题而进行的,目前已有74例患者进入研究,计划2008年结束。
尽管DLBCL的EFS和OS已获很大改善,但仍有30%~40%的患者在确诊后2~4年内复发。复发患者多采用无交叉耐药的挽救方案,如DHAP、ESHAP、ICE、mini-BEAM。近期两项研究结果显示,R+DHAP或R+ICE作为挽救方案治疗复发难治的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)可使总有效率和CR分别提高到62%和53%,显著优于单纯DHAP和ICE方案。目前大多数复发的DLBCL患者已接受美罗华治疗,但仍有必要进行前瞻性研究以确定这类患者的最佳治疗策略。欧洲CORAL试验正在随机研究R+ICE和R+DHAP的疗效。
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对挽救方案有效且临床一般状况较好的患者可接受大剂量化疗+自体干细胞移植(HDC+ASCT),敏感患者仍有50%的治愈机会,不适宜HDC+ASCT的患者可接受姑息性挽救治疗或参加临床研究,但对加入美罗华后的HDC+ASCT方案有待进行重新评价。
2. 其他B细胞侵袭性淋巴瘤的治疗
非DLBCL侵袭性B细胞淋巴瘤也尝试用美罗华治疗。套细胞淋巴瘤(MCL)常规化疗难以治愈,预后不良,中位生存时间<3年。多项研究显示,一线采用美罗华联合化疗优于单纯化疗,可显著延长复发难治患者的缓解持续时间(P=0.049),并显著增加超过2年的持续缓解率(45%对9%),因此缓解后可选择美罗华维持治疗。2007年版美国国立综合癌症网络(NCCN)淋巴瘤指南推荐美罗华联合化疗作为MCL的一线和挽救治疗方案。
R+EPOCH一线治疗Burkitt 淋巴瘤和原发纵隔大B细胞淋巴瘤,R+大剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗原发中枢神经系统淋巴瘤,R+CHOP+鞘内注射MTX+预防性阴囊放疗治疗Ⅰ/Ⅱ期原发睾丸淋巴瘤均显示了良好的疗效。
三、关于药物经济学的探讨
欧美等国的临床医师不但要诊治患者,还要具备与医院和其他保险基金会协商的技巧,以保证患者能够接受现有的最佳疗法。英国、澳大利亚、加拿大等国设有专门机构,负责评价临床和药物经济学数据,以便为政府提供不同适应证的不同治疗措施。尽管有些措施常在被批准使用后数月甚至数年才获认可,并得到医疗保险资助,但这却是保证大多数患者能够接受现有最佳治疗的必要步骤,因此这种卫生调控体系越来越受到医师欢迎。就我国现有的经济状况和现今的医疗体制、医疗环境而言,临床医师也应对卫生经济学有所了解,以便在实际工作中能够更客观地对待治疗效果和费用,以现有的资源为患者提供“疗”有所值的服务,让患者最大程度地获益。, http://www.100md.com