分子靶向和内放射治疗相结合——放射免疫药物交叉阻击癌症
最近，Datamonitor市场调研公司对20个最畅销的抗癌药物在英国、美国、法国、德国、意大利、西班牙和日本七大医药市场上的销售情况进行调查后预测，到2015年，靶向抗癌药物所占的比例将上升到55%。值得关注的是，中国工程院院士孙燕日前告诉记者，目前将用放射性同位素标记的抗肿瘤抗体(放射免疫药物，RIT，也是靶向药物的一种)注射入体内，可起到肿瘤放射治疗和免疫治疗“交叉火力”的杀伤作用。它已成为继放、化疗后，肿瘤分子靶向治疗和内放射治疗相结合的全新治疗方法。
■RIT让癌细胞无喘息之机
RIT即有细胞毒性的放射性同位素标记的抗肿瘤抗体。将其注射入体内后，抗体与相应的肿瘤抗原结合，把放射性同位素携带到肿瘤部位，利用放射性同位素衰变过程中发出的射线对周围肿瘤细胞DNA造成损伤，最终造成肿瘤细胞生长的抑制和坏死。据孙燕院士介绍，RIT产生的放射线在肿瘤部位的剂量大，对正常器官的副作用小；细胞不需将标记的单抗分子内吞即能发挥作用；其杀伤范围可达几个至几百个细胞直径，从而解决了肿瘤抗原表达异质性和大分子裸抗在肿瘤组织中渗透性差的问题，对周围的肿瘤细胞可以起到一定杀伤作用。
, http://www.100md.com
肿瘤的传统放射治疗是短时间内对靶区域的大剂量外照射，对靶区域内肿瘤组织以外的正常组织损伤大，而且两次照射之间一般有数小时及数日的间歇期。G2/M期的肿瘤细胞对放射线敏感，因此照射期间杀伤的肿瘤细胞主要是处于这个细胞周期的细胞，其他的肿瘤细胞会残存下来。而间歇期也使照射后的亚致死细胞有了修复的时间。与之不同的是，RIT可持续地呈指数衰减的内照射，照射剂量的峰值一般不高，但照射的时间却可持续数天以至数周，这样就会将更多不断进入G2/M期的肿瘤细胞杀死，且不给亚致死细胞修复的机会。
经过对多种肿瘤的大量试验发现，RIT对于淋巴瘤效果良好。目前经FDA批准上市的治疗淋巴瘤的放射免疫药物有90Y-ibritumomab (Zevalin) 和I131-tositumomab (Bexxar)，两者的靶抗原都是CD20。另外，所有研究均显示放射免疫治疗有很好的安全性，骨髓抑制是其主要不良反应。
■实体瘤遭遇“劲敌”
, 百拇医药
虽然RIT在淋巴瘤的治疗中取得了显著疗效，但是它对于实体瘤的疗效在以往一直差强人意。其主要原因是实体瘤对放射线不十分敏感。同时，传统的RIT采用膜抗原单抗，这就引来了一系列问题——特定的膜抗原并不是在所有的肿瘤细胞上表达。也就是说，肺癌有很多的病理类型，不同的病理类型肿瘤的抗原标志物会有差异。即使是相同病理类型，由于肿瘤细胞的异质性，抗原的表达也会不同。而且结合的抗体也经常会因为膜抗原的降解及内吞，从结合部位脱落。这样会造成肿瘤部位放射剂量的相对不足或是抗体对肿瘤缺乏特异的靶向作用，从而导致治疗失败。
正是在这样的背景之下，肿瘤坏死疗法(TNT)应运而生。I131-chTNT的研究在美国及我国同时进行，美国的研究主要集中在脑瘤、肝癌、结肠癌；我国主要进行了肺癌的研究，脑瘤的临床试验正在进行之中。在我国进行的I131-chTNT治疗肺癌的临床研究共有8个肿瘤中心参加，入组并完成研究的107名患者在进行本治疗前平均经历过3次治疗(放疗或化疗)失败。研究结果显示，所有患者的终点观察指标总有效率(ORR)为34.6%，10名小细胞肺癌患者ORR为50%，97名非小细胞肺癌患者的ORR为33%。非小细胞肺癌患者中有39例鳞癌患者ORR为46.2%；50名腺癌患者ORR为24%。在这个国际协作研究中，我国率先完成了I131-chTNT治疗难治性肺癌的研究，I131-chTNT成为全球首个上市的治疗实体瘤RIT药物。
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I131-chTNT的研制者之一、美国南加州大学病理部主任AlanL.Epstein教授认为，TNT抗体仅锁定实体瘤的变性坏死组织，I131-chT鄄NT与肿瘤细胞核抗原结合，与单抗chTNT结合的放射性核素对坏死区边缘的肿瘤活细胞进行杀伤，造成新的坏死，接着单抗chTNT扩展到新的坏死区，周而复始地使肿瘤坏死区不断扩大，由内向外摧毁肿瘤，达到治疗目的。他表示，TNT抗体突破了传统的RIT中膜抗原仅表达于少数肿瘤的局限，使得RIT适用于所有的晚期肿瘤患者。研究证实，I131放射线照射使抗体结合部位周围的肿瘤组织形成新的变性坏死区，后续给药的TNT再结合到那里，在其外围再形成坏死区，最终在整个肿瘤出现“坏疽样”效应。TNT抗体比一般的膜抗原抗体在肿瘤部位滞留更长时间，保证了I131-chTNT对肿瘤组织有足够长的照射时间，并且这种靶向作用不受肿瘤的病理类型及异质性的影响。
随着对I131-chTNT研究的逐步深入，学者们提出，I131-chTNT的治疗效果取决于肿瘤组织中变性坏死细胞的多少与分布，而且局部治疗的效果优于静脉滴注。因此，I131-chTNT介导的RIT作为现有放、化疗及射频消融等局部治疗的辅助治疗应该会取得更好的疗效。
值得关注的是，RIT不但为淋巴瘤等的治疗提供了一种有力武器，而且还促进了肿瘤治疗中多科室协作的发展。中国医科院肿瘤医院王子平副教授等学者提出，I131-chTNT局部治疗的效果优于静脉滴注，因此I131-chTNT介导的RIT作为现有放、化疗及射频消融等局部治疗的辅助治疗应该会取得更好的疗效，可作为今后探索与研究的方向。
本报记者 康琦, 百拇医药
■RIT让癌细胞无喘息之机
RIT即有细胞毒性的放射性同位素标记的抗肿瘤抗体。将其注射入体内后，抗体与相应的肿瘤抗原结合，把放射性同位素携带到肿瘤部位，利用放射性同位素衰变过程中发出的射线对周围肿瘤细胞DNA造成损伤，最终造成肿瘤细胞生长的抑制和坏死。据孙燕院士介绍，RIT产生的放射线在肿瘤部位的剂量大，对正常器官的副作用小；细胞不需将标记的单抗分子内吞即能发挥作用；其杀伤范围可达几个至几百个细胞直径，从而解决了肿瘤抗原表达异质性和大分子裸抗在肿瘤组织中渗透性差的问题，对周围的肿瘤细胞可以起到一定杀伤作用。
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肿瘤的传统放射治疗是短时间内对靶区域的大剂量外照射，对靶区域内肿瘤组织以外的正常组织损伤大，而且两次照射之间一般有数小时及数日的间歇期。G2/M期的肿瘤细胞对放射线敏感，因此照射期间杀伤的肿瘤细胞主要是处于这个细胞周期的细胞，其他的肿瘤细胞会残存下来。而间歇期也使照射后的亚致死细胞有了修复的时间。与之不同的是，RIT可持续地呈指数衰减的内照射，照射剂量的峰值一般不高，但照射的时间却可持续数天以至数周，这样就会将更多不断进入G2/M期的肿瘤细胞杀死，且不给亚致死细胞修复的机会。
经过对多种肿瘤的大量试验发现，RIT对于淋巴瘤效果良好。目前经FDA批准上市的治疗淋巴瘤的放射免疫药物有90Y-ibritumomab (Zevalin) 和I131-tositumomab (Bexxar)，两者的靶抗原都是CD20。另外，所有研究均显示放射免疫治疗有很好的安全性，骨髓抑制是其主要不良反应。
■实体瘤遭遇“劲敌”
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虽然RIT在淋巴瘤的治疗中取得了显著疗效，但是它对于实体瘤的疗效在以往一直差强人意。其主要原因是实体瘤对放射线不十分敏感。同时，传统的RIT采用膜抗原单抗，这就引来了一系列问题——特定的膜抗原并不是在所有的肿瘤细胞上表达。也就是说，肺癌有很多的病理类型，不同的病理类型肿瘤的抗原标志物会有差异。即使是相同病理类型，由于肿瘤细胞的异质性，抗原的表达也会不同。而且结合的抗体也经常会因为膜抗原的降解及内吞，从结合部位脱落。这样会造成肿瘤部位放射剂量的相对不足或是抗体对肿瘤缺乏特异的靶向作用，从而导致治疗失败。
正是在这样的背景之下，肿瘤坏死疗法(TNT)应运而生。I131-chTNT的研究在美国及我国同时进行，美国的研究主要集中在脑瘤、肝癌、结肠癌；我国主要进行了肺癌的研究，脑瘤的临床试验正在进行之中。在我国进行的I131-chTNT治疗肺癌的临床研究共有8个肿瘤中心参加，入组并完成研究的107名患者在进行本治疗前平均经历过3次治疗(放疗或化疗)失败。研究结果显示，所有患者的终点观察指标总有效率(ORR)为34.6%，10名小细胞肺癌患者ORR为50%，97名非小细胞肺癌患者的ORR为33%。非小细胞肺癌患者中有39例鳞癌患者ORR为46.2%；50名腺癌患者ORR为24%。在这个国际协作研究中，我国率先完成了I131-chTNT治疗难治性肺癌的研究，I131-chTNT成为全球首个上市的治疗实体瘤RIT药物。
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I131-chTNT的研制者之一、美国南加州大学病理部主任AlanL.Epstein教授认为，TNT抗体仅锁定实体瘤的变性坏死组织，I131-chT鄄NT与肿瘤细胞核抗原结合，与单抗chTNT结合的放射性核素对坏死区边缘的肿瘤活细胞进行杀伤，造成新的坏死，接着单抗chTNT扩展到新的坏死区，周而复始地使肿瘤坏死区不断扩大，由内向外摧毁肿瘤，达到治疗目的。他表示，TNT抗体突破了传统的RIT中膜抗原仅表达于少数肿瘤的局限，使得RIT适用于所有的晚期肿瘤患者。研究证实，I131放射线照射使抗体结合部位周围的肿瘤组织形成新的变性坏死区，后续给药的TNT再结合到那里，在其外围再形成坏死区，最终在整个肿瘤出现“坏疽样”效应。TNT抗体比一般的膜抗原抗体在肿瘤部位滞留更长时间，保证了I131-chTNT对肿瘤组织有足够长的照射时间，并且这种靶向作用不受肿瘤的病理类型及异质性的影响。
随着对I131-chTNT研究的逐步深入，学者们提出，I131-chTNT的治疗效果取决于肿瘤组织中变性坏死细胞的多少与分布，而且局部治疗的效果优于静脉滴注。因此，I131-chTNT介导的RIT作为现有放、化疗及射频消融等局部治疗的辅助治疗应该会取得更好的疗效。
值得关注的是，RIT不但为淋巴瘤等的治疗提供了一种有力武器，而且还促进了肿瘤治疗中多科室协作的发展。中国医科院肿瘤医院王子平副教授等学者提出，I131-chTNT局部治疗的效果优于静脉滴注，因此I131-chTNT介导的RIT作为现有放、化疗及射频消融等局部治疗的辅助治疗应该会取得更好的疗效，可作为今后探索与研究的方向。
本报记者 康琦, 百拇医药