第42届欧洲肝病研究学会年会报道(二)慢性丙型肝炎的抗病毒治疗
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在本届欧洲肝病研究学会(EASL)年会上,关于慢性丙型肝炎的临床研究主要集中于治疗方面,包括聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV)标准治疗的长期疗效,抗病毒治疗策略,某些特殊人群[如无应答(NR)者及肝移植后丙型肝炎复发者]的抗病毒治疗,以及正在进行的新型抗病毒药物临床试验的阶段结果报告等。
PEG-IFN与RBV联合治疗
PEG-IFN与RBV联合治疗是慢性丙型肝炎的标准治疗方案,本届年会上报告了其长期疗效和阻止肝移植后疾病进展的研究,以及RBV的相关研究。
长期疗效
Swain等报告了PEG-IFNα-2a单一或联合RBV治疗慢性丙型肝炎的5年随访结果。在9项随机试验中,最终的病毒学评价提示血清丙肝病毒(HCV) RNA阴性者为随访对象,每年检测血清HCV RNA,持续5年。试验共纳入997例患者,其中163例采用PEG-IFNα-2a单一治疗,741例采用PEG-IFNα-2a与RBV联合治疗,另有93例合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者采用单一或联合治疗。
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结果显示,在随访期内,99%患者(989/997例)的HCV RNA持续阴性,则被认为治愈,仅8例患者在完成治疗后平均2年内未治愈,他们是真正的复发或是再感染尚不能确定。
特殊人群的抗病毒治疗
Carrion等的研究纳入81例感染HCV的肝移植患者,评价抗病毒治疗对疾病进展的影响。其中54例慢性丙型肝炎复发伴轻度肝纤维化(0~2级)患者,随机分配至非治疗组(A组,27例)和PEG-IFNα-2b联合RBV 48周治疗组(B组,27例)。另外的27例复发患者伴严重肝纤维化(3~4级),接受抗病毒治疗(C组)。
结果显示,B组的13例(48%)和C组的5例(18.5%)复发患者,获得持续病毒应答(SVR)。81例患者中,肝纤维化进展1级以上的共40例(49%),其中A组19例(70%),B组7例(26%),C组14例(54%)。
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肝纤维化恶化者的肝静脉压力梯度从6.5 mmHg增加到13 mmHg,肝纤维化得到改善者的从5 mmHg下降到3.5 mmHg,肝纤维化稳定不变者的则保持在6.5 mmHg。研究提示,抗病毒治疗是与肝纤维化进展或稳定相关的惟一独立因素,抗病毒治疗后HCV清除可减慢疾病进程,改善组织学变化,并降低肝静脉压力。
基因型与个体化治疗
现行慢性丙型肝炎抗病毒治疗的疗程是依据基因型确定。基因Ⅰ型患者采用PEG-IFN联合RBV治疗48周,基因Ⅱ型或Ⅲ型采用PEG-IFN联合RBV治疗24周。
基因Ⅰ型患者治疗12周时,未获得完全早期病毒学应答(cEVR)或部分早期病毒学应答(pEVR,即12周时病毒载量下降≥2 log10 拷贝/ml而未实现HCV RNA转阴),则提示获得SVR的可能性很小,建议停药。
近年来,有学者提出病毒在可检测限水平以下的治疗时间,是判断疗效的重要因素。通过在4周和12周时进行检测,判断患者的应答情况,从而采取不同的治疗方案。这成为目前临床研究的热点,即强调慢性丙型肝炎的个体化治疗。
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Mangia等的一项多中心随机双盲对照实验,纳入663例慢性感染HCV Ⅰ型患者,分别接受PEG-IFN联合RBV标准治疗48周,或个性化治疗24周、48周、72周后,评价HCV RNA达可检测限水平以下的治疗时间与获得SVR的相关性,以及SVR与快速病毒学应答(RVR,即4周时即获得病毒转阴)的相关性。
治疗8周时,个性化治疗组和标准治疗组分别有236例(54%)和121例(55%)的患者获得病毒学应答,比较两组的HCV RNA达检测限水平以下者,分别有111/318例(35%)和45/163例(28%)获得SVR,两组无显著差异。治疗12周时,两组中HCV RNA达检测限水平以下者,获得SVR的分别为32/50例(64%)和5/15例(33%)。结果显示,延长治疗时间可获得到更好的SVR。
Dalgard等报告了NORTH-C试验的结果。试验纳入428例基因Ⅱ或Ⅲ型的HCV RNA阳性的初治患者,随机分为14周(A组)和24周(B组)治疗组,采用PEG-IFNα-2b(1.5 μg/kg)和RBV(800~1400 mg/日)联合治疗。结果显示298/428例(70%)患者获得RVR。意向治疗分析显示A组和B组获得SVR的比率分别为81%(121/149例)和88%(131/149例),符合方案分析显示A组和B组获得的SVR比率分别为91%(115/27例)和95%(95/100例),这提示PEG-IFNα-2b联合RBV治疗基因Ⅱ或Ⅲ型患者时,24周疗效并不优于14周疗效。
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RBV的相关研究
RBV在提高患者的SVR率及降低复发率方面发挥重要的作用,但其不良反应常常限制了它的应用。
Maynard等报告了4周时稳态RBV血浆浓度与SVR的相关性。研究纳入22例感染基因Ⅰ型HCV的患者,给予PEG-IFNα-2b 1.5 μg/(kg·周)联合RBV 800~1200 mg/日。治疗48周时,10例(46%)患者获得SVR,12例治疗NR。4周时RBV血浆浓度中位数为1.74 mg/ml,NR者为1.57 mg/ml,SVR者为2.32 mg/ml(P=0.04)。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示,1.89 mg/ml的阈值提示最高的敏感性/特异性比,即70%RBV血浆浓度在1.89 mg/ml以上者随后获得了SVR。当RBV阈值达到2.70 mg/ml时,所有患者均取得SVR。这项研究显示,4周时RBV血浆浓度能够预测SVR,监测血浆RBV水平可指导抗病毒治疗。
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Zehnter等研究了肾小球滤过率(GFR)与标准化RBV剂量的SVR、耐受性及RBV剂量调整的相关性。研究纳入1615例患者,92.8%的患者GFR>90 ml/(min·1.73 m2)(A组),6.6%(107例)的患者GFR在60~90 ml/(min·1.73 m2)之间(B组),还有10例患者的GFR≤60 ml/(min·1.73 m2)。A组与B组获得SVR的比率分别为61.4%(920/1498例)和41.1%(44/107例),治疗中断的比率分别为20.7%和29.0%,B组中RBV导致的贫血发生率为35.5%,显著高于A组(16.1%)。研究提示,GFR对预测SVR具有重要作用。
Taribavirin(TBV)是RBV的前体。Marcellin等报告了一项有关TBV的Ⅲ期试验结果。研究中的962例患者以2:1的比例随机分配到TBV组和RBV组,前者给予患者TBV600 mg,每日2次,后者则为根据体重决定RBV剂量(1000~1200 mg/日)。结果显示,TBV组贫血发生率降低,但抗病毒疗效也下降。
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Palmer等的研究中,在PEG-IFN使用前,预先给予TBV,使其达到稳态血浆浓度,观察此给药方式对一级病毒动力学的影响。结果显示,预先治疗组和标准组的贫血发生率分别为4.5%和5.0%,无显著差异,但预先治疗组患者的HCV RNA下降较为显著。
抗病毒药物的新进展
白蛋白干扰素
白蛋白干扰素(Alb-IFN)是一类新的大分子物质修饰的干扰素,其半衰期较PEG-IFN 更长,本届年会上报告了Alb-IFN 的2项II期临床研究结果。
Zeuzem等评价了Alb-IFN联合RBV治疗基因Ⅰ型慢性丙型肝炎12周时疗效和安全性。研究共纳入458例患者,接受Alb-IFN 900 μg,q2w(A组),或1200 μg,q2w(B组),或1200 μg,q4w(C组)。意向治疗分析显示,治疗12周时,3个组的SVR率分别为59.3%、55.5%和52.6%,而PEG-IFN组为54.4%。研究中,坚持了80%治疗方案以上的患者和体重大于75 kg的患者,Alb-IFN治疗组的SVR率维持较高,且复发率降低。但是,Alb-IFN治疗组中因不良事件导致停药的事件,较PEG-IFN组增多。
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Bain等评价了Alb-IFNα-2b治疗基因Ⅱ型或Ⅲ型慢性丙型肝炎患者的安全性和疗效。研究中,43名受试者随机按1:1分配到皮下注射Alb-IFNα-2b 1500 μg,q2w组或q4w组,均联合RBV 800 mg/d治疗。研究显示,Alb-IFNα-2b总的耐受性尚好,q4w治疗组无剂量减少的报告,而q2w治疗组中10%患者的剂量减少。结果提示,在q2w和q4w治疗组之间,HCV RNA低于检测限水平的受试者比例无显著差异。总的治疗终点应答率为77%(33/43例),基因Ⅱ型和Ⅲ型的结果相似。SVR结果尚未报告。
IFNω
Novozheov等报告了IFNω单独给药或联合RBV治疗基因Ⅰ型慢性丙型肝炎的安全性、耐受性及抗病毒疗效(Ⅱ期研究)。
研究中,102例受试者随机分组,单用IFNω治疗组有21/35例(60.0%)获得早期病毒学应答(EVR),联合治疗组有56/67例(83.6%)获得EVR。结果提示,IFNω耐受性较好,共有4例严重不良事件报告,最常见的导致减少剂量的事件为贫血和中性粒细胞减少。SVR结果尚未报告。
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Valopicitabine
NS5B聚合酶抑制剂valopicitabine(NM283)是一种新的抗病毒药物。
Lawitz等报告了NM283联合PEG-IFN,治疗HCV基因Ⅰ型初治患者24周和48周的结果(Ⅱb期试验)。研究提示,治疗4~12周时,病毒下降率与NM283的剂量相关。12周时,大多数患者的HCV RNA在可检测限水平以下。治疗终点(48周)的部分数据显示,NM283联合PEG-IFN可保持HCV RNA的持续抑制,且耐受良好。
Afdhal等报告了,在HCV Ⅰ型感染者及PEG-IFN/RBV治疗NR者中,NM283单用或联合PEG-IFNα-2a治疗1年的临床试验(Ⅱb期)结果。48周的试验结果显示,对于PEG-IFN/RBV治疗NR的慢性丙型肝炎患者,NM283有可能成为将来联合方案的一种药物。同时,研究还提示对于NR者,完全抑制病毒具有一定的难度。对于NR的治疗策略,应考虑不同作用机制及互补抗性药物的联合。
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Telaprevir
VX05-950-104研究(PROVE1)是telaprevir(TVR)的随机对照试验的Ⅱ期研究。McHutchison等报告了PROVE1的中期结果。研究纳入250名受试者,随机分成4组,其中3个治疗组随机接受TVR 750 mg,Q8h,PEG-IFNα-2a 180 μg/周和RBV 1000~1200 mg/日,治疗12周后,继续0、12和36周的PEG-IFNα-2a和RBV治疗(TVR/PR组)。对照组接受48周的PEG-IFNα-2a/RBV治疗。
结果显示,TVR/PR组和对照组的不良事件发生率(80%对75%)无显著差异,但TVR/PR组中由于不良事件导致停药者比对照组的增多(9%对3%)。12周试验结果显示,TVR/PR组HCV RNA在可检测限水平以下患者的比例为88%,对照组为52%。
Celgosivir
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Celgosivir活性代谢产物是α-糖苷酶-1(一种病毒装配与释放所需的宿主酶)的强效抑制剂。
Kzita等报告了一项多中心、双盲、对照研究的Ⅱ期结果。研究中的57例HCVⅠ型感染患者,包括治疗NR者和部分应答者。这项研究首次证明了,在NR者中celgosivir联合PEG-IFN/RBV治疗具有显著降低HCV RNA的作用,且耐受性好。
HCV-796
HCV-796是一种HCV RNA依赖的RNA多聚酶抑制剂,已有试验证实其单一疗法时,对多种HCV基因型具有抗病毒活性。
Villano等报告了HCV-796联合PEG-IFNα-2b的抗病毒活性、药物动力学和安全性。HCV-796联合PEG-IFNα-2b与单用HCV-796的药物动力学参数无显著差异,但联合用药后降低血浆HCV RNA水平作用显著。常见的不良事件明显与干扰素相关。HCV-796联合PEG-IFNα-2b对各型基因型均有抗病毒活性,且均较两药单用疗效显著。
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BILB1941
BILB1941是一种HCV RNA依赖的RNA多聚酶的非核苷类抑制剂,在体外具有强效且特异的抗病毒作用。Erhardt等对BILB1941的体内安全性、药代动力学及抗病毒作用进行了研究。初步结果显示,BILB1941作为口服单一给药,对HCV基因Ⅰ型具有抗病毒活性,但是高剂量时,因胃肠道反应而不能耐受。
DEBIO-025
DEBIO-025是一种口服的蛋白酶抑制剂,在体外具有较强的抗HCV活性。
Herrmann等进行了一项HIV、HCV混合感染患者的随机、双盲、空白对照研究,观察了DEBIO-025对HCV病毒载量的影响。应用DEBIO-025 1200 mg,每日2次,治疗14日后,平均病毒载量下降了3.6 log10 拷贝/ml。
ACH-806
Pottage 等报告了一种NS4A拮抗剂ACH-806(GS-9132)的短期抗病毒活性及安全性。ACH-806是一种在体外实验中具有强效抗HCV基因Ⅰ型活性的复合物,其作用机制涉及与NS4A结合、抑制功能性复制复合物的形成而使病毒RNA合成降低。临床试验结果显示,ACH-806可导致血肌酐水平升高及蛋白尿,因而被终止进一步的临床研究。但是,这项研究还是证明了NS4A可作为治疗靶标的有效性,支持研发下一代的复合物。, http://www.100md.com