从两条途径进行合理药物设计
由于发现药物新化学实体的难度越来越大，世界各大制药公司药物研究机构均加大投资力度，发展并借助于高新技术寻找新的药物新化学实体。经过半个世纪的积累，通过利用计算机进行合理药物设计的新药研究和开发，展现出良好的发展前景。与此同时，近年来，酶、受体、蛋白的三维空间结构一个一个地被阐明，这给利用已阐明的这些“生物靶点”进行合理药物设计，从而开发出新的化学合成药物奠定了坚实的基础。
■基于疾病的病理生理过程
在过去，对药物作用机理的认识往往滞后于药物的发现，而现在药物研发的重心已经转到了探寻分子机理并据此设计药物上。而药物设计技术是基于对介导疾病病理生理过程的蛋白质分子结构和功能认识基础之上的。
目前投入临床使用的某些药物，不少是基于对治疗该种特定病理条件的靶向代谢过程的认识开发而成的，其中较为成功例子就是抗抑郁药氟西汀。此药被开发用于替代单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和19世纪50年代出现的三环类抗抑郁药，因为这两类药物相对来说作用不特异，临床应用会导致明显的副作用。当时研究人员普遍认为，只要增加5-羟色胺的神经释放、研制某些可以抑制神经突触处5-羟色胺摄入的抗组胺药物或提高5-羟色胺的有效浓度，即可起到有效抗抑郁作用。基于这一理论，由抗组胺药物盐酸苯海拉明衍生而来的候选化合物被先后合成，并发现了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀，现在氟西汀正被礼来公司以商品名Proxac上市。氟西汀的发现和成功说明了当前以理论为基础的药物研发工作的重要性。不过，尽管氟西汀取得比预想要好的结果，但就药物及其作用靶点相互作用的许多问题，目前研究人员仍然没有完全弄清楚。
, http://www.100md.com
抗癌药伊马替尼(诺华公司以商品名Gleevec上市)也是基于对疾病生物学认识的基础上开发而成的。慢性髓系白血病(CML)于1960年被证实与一种遗传染色体相关，这种染色体被称为“费城染色体”。这种染色体后来被发现是由于染色体异位造成的，即一条染色体的部分被另一条染色体的部分所替换。这是一个重要的发现，因为这直接导致了抗原结合淋巴细胞(ABL)基因的鉴定，这个基因就是在染色体异位后发生了变化，其编码蛋白产物Abl是一种酪氨酸激酶(PTK)。这种激酶之所以在细胞调控中发挥重要的作用，是因为这些激酶可以改变某些重要蛋白质分子的活性。1990年研究发现，CML患者体内经过修饰的Abl-PTK蛋白失去了控制，导致了细胞分裂的增多和白血病的发生。基于这一发现不难得出，治疗此种疾病可以通过修饰PTK而实现。研究人员在筛选抑制PTK活性化合物时发现了具有较弱活性的2-苯氨基嘧啶。这种化合物经过一系列修饰改造后增强了其抑制活性，这才于1996年诞生了药物伊马替尼。
而对于氟西汀和伊马替尼来说，最终的药物分子结构都是经筛选相关化合物及随后进行一系列的化学修饰后得到的，这些研究工作都是耗时费钱的。
, http://www.100md.com
■基于靶点蛋白的已知结构
在过去的10年中，随着临床医药的发展，对疾病分子机理的认识取得了长足的进步，这些研究进展具有巨大潜能，使基于分子水平设计的药物研发工作不再局限于实验，而是成为现实。正如前面所述，药物研发的主要问题就是认识和鉴定导致疾病的分子和生理过程，以此筛选具有药物潜能的化合物。这个问题目前可以通过生物学研究得到解决，而人类基因组计划取得的进展和其他众多相关研究活动已经发挥了十分重要的作用，现在我们可以推测出我们染色体中编码蛋白质的氨基酸序列及其功能；可以克隆基因，以大量生产用于功能和结构研究的足量蛋白；在这个研究过程中，还可以发现作为新型药物靶点的蛋白质分子。有报道，最近研究人员利用在蛋白质结合药物和其他分子机理方面的认识，已经成功使得程序员可以开发相应的软件来预测作用于特定靶点的药物结构。使用这些软件意味着，实验室只需要筛选基于计算机设计的少数优化化合物就可以了。也就是说，采用实验室获得蛋白质/药物混合体结构的分析结果，就可以确定靶蛋白、结合药物之间的三维结构和药物的作用机理；通过实验室中检测虚拟模型中药物结构发生细小改变后的效应和这些改变对蛋白质结构的影响，就可能获得最优的药物分子结构。
, http://www.100md.com
这是一种很有效的方法，据称最早基于结构的合理药物设计实例就是抗流行性感冒药扎那米韦(葛兰素史克公司以商品名Relenza于1999年得到美国FDA许可用于流感病毒的治疗)。流感病毒感染中一种重要的病毒蛋白酶是神经氨酸酶，这种酶介导了病毒颗粒从被感染细胞表面释放，抑制该酶就意味着流感病毒扩散得到抑制，而神经氨酸酶抑制剂2-脱氧-2,3-二脱氢-N-乙酰神经氨酸(DANA)早在1974年就被发现了。目前计算机研究DANA匹配神经氨酸酶三维结构方式的成果，已经用于认识其中的相互作用和设计更好的神经氨酸酶抑制剂。
另一种合理药物设计的产品替拉那韦由勃林格殷格翰公司以商品名Aptivus上市，在2005年6月得到美国FDA的批准用于人免疫缺陷病毒(HIV)的治疗。HIV感染的一个特征就是患者体内的病毒在不同淋巴细胞种群之间持续性的缓慢扩散。如果这一过程可以被中止，那么疾病就会得到控制。有文献称，目前已有药物被开发用于干扰病毒感染细胞过程的不同阶段。替拉那韦被设计用于抑制HIV蛋白酶，这种蛋白酶介导病毒自感染细胞释放前的感染病毒颗粒成熟过程。研究已经表明，这种HIV蛋白酶是一种天冬氨酸蛋白酶。采用相似催化机理的蛋白酶是药物抵抗不同病理状态极具潜力的靶点。正是基于这个原因，所以一系列潜在HIV抑制剂得以实现简便装配和筛选。替拉那韦的开发与众不同之处在于，药物开发过程中采用了药/靶相互作用的虚拟模型。HIV蛋白酶的三维结构经X光晶体衍射确定后，就可以使合成药物分子检测其对HIV蛋白酶和病毒复制的抑制活性及检测药物和蛋白酶之间三维空间的匹配情况变为可能。采用这种组合策略，还可实现更为有效的药物改造数据的采集和优化，并最终得到药物的分子结构。
, 百拇医药
在扎那米韦和替拉那韦的成功范例中，药物设计的起点都是来自于靶点蛋白的已知抑制剂结构，而对于这方面认识不多的情况下，软件则是一种可行的解决方案。目前已经开发出了众多的应用软件或方法，使得开始于药物靶向蛋白的三维结构和药物的核心结构等一系列潜能药物结构得以构建；药物结合药靶的强度及其可能的活性可以被估测；候选药物分子的基本性质(如溶解度等)及其入胞的能力也得以评价。此外，进行已知化合物的药用潜能及与活性化合物相似性的虚拟筛选，及检测针对靶蛋白的正确匹配等，新软件都是可行的。还有，匹配药物作用靶点的理想药物也可以通过结合靶点的虚拟分子片断的虚拟装配来构建，这样候选分子就可以被合成并进行活性检测。
目前，许多已知药物的靶点也正被用于合理药物设计程序的研究之中。比如，周期依赖性激酶-2、MAP激酶和JAK激酶都参与肿瘤细胞的增殖调控，可将其作为设计抗癌药的分子靶点；二肽基多肽酶Ⅳ酶参与血糖水平的调控，针对此靶点的药物可以用于治疗2型糖尿病。
(庄愉), http://www.100md.com
■基于疾病的病理生理过程
在过去，对药物作用机理的认识往往滞后于药物的发现，而现在药物研发的重心已经转到了探寻分子机理并据此设计药物上。而药物设计技术是基于对介导疾病病理生理过程的蛋白质分子结构和功能认识基础之上的。
目前投入临床使用的某些药物，不少是基于对治疗该种特定病理条件的靶向代谢过程的认识开发而成的，其中较为成功例子就是抗抑郁药氟西汀。此药被开发用于替代单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和19世纪50年代出现的三环类抗抑郁药，因为这两类药物相对来说作用不特异，临床应用会导致明显的副作用。当时研究人员普遍认为，只要增加5-羟色胺的神经释放、研制某些可以抑制神经突触处5-羟色胺摄入的抗组胺药物或提高5-羟色胺的有效浓度，即可起到有效抗抑郁作用。基于这一理论，由抗组胺药物盐酸苯海拉明衍生而来的候选化合物被先后合成，并发现了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀，现在氟西汀正被礼来公司以商品名Proxac上市。氟西汀的发现和成功说明了当前以理论为基础的药物研发工作的重要性。不过，尽管氟西汀取得比预想要好的结果，但就药物及其作用靶点相互作用的许多问题，目前研究人员仍然没有完全弄清楚。
, http://www.100md.com
抗癌药伊马替尼(诺华公司以商品名Gleevec上市)也是基于对疾病生物学认识的基础上开发而成的。慢性髓系白血病(CML)于1960年被证实与一种遗传染色体相关，这种染色体被称为“费城染色体”。这种染色体后来被发现是由于染色体异位造成的，即一条染色体的部分被另一条染色体的部分所替换。这是一个重要的发现，因为这直接导致了抗原结合淋巴细胞(ABL)基因的鉴定，这个基因就是在染色体异位后发生了变化，其编码蛋白产物Abl是一种酪氨酸激酶(PTK)。这种激酶之所以在细胞调控中发挥重要的作用，是因为这些激酶可以改变某些重要蛋白质分子的活性。1990年研究发现，CML患者体内经过修饰的Abl-PTK蛋白失去了控制，导致了细胞分裂的增多和白血病的发生。基于这一发现不难得出，治疗此种疾病可以通过修饰PTK而实现。研究人员在筛选抑制PTK活性化合物时发现了具有较弱活性的2-苯氨基嘧啶。这种化合物经过一系列修饰改造后增强了其抑制活性，这才于1996年诞生了药物伊马替尼。
而对于氟西汀和伊马替尼来说，最终的药物分子结构都是经筛选相关化合物及随后进行一系列的化学修饰后得到的，这些研究工作都是耗时费钱的。
, http://www.100md.com
■基于靶点蛋白的已知结构
在过去的10年中，随着临床医药的发展，对疾病分子机理的认识取得了长足的进步，这些研究进展具有巨大潜能，使基于分子水平设计的药物研发工作不再局限于实验，而是成为现实。正如前面所述，药物研发的主要问题就是认识和鉴定导致疾病的分子和生理过程，以此筛选具有药物潜能的化合物。这个问题目前可以通过生物学研究得到解决，而人类基因组计划取得的进展和其他众多相关研究活动已经发挥了十分重要的作用，现在我们可以推测出我们染色体中编码蛋白质的氨基酸序列及其功能；可以克隆基因，以大量生产用于功能和结构研究的足量蛋白；在这个研究过程中，还可以发现作为新型药物靶点的蛋白质分子。有报道，最近研究人员利用在蛋白质结合药物和其他分子机理方面的认识，已经成功使得程序员可以开发相应的软件来预测作用于特定靶点的药物结构。使用这些软件意味着，实验室只需要筛选基于计算机设计的少数优化化合物就可以了。也就是说，采用实验室获得蛋白质/药物混合体结构的分析结果，就可以确定靶蛋白、结合药物之间的三维结构和药物的作用机理；通过实验室中检测虚拟模型中药物结构发生细小改变后的效应和这些改变对蛋白质结构的影响，就可能获得最优的药物分子结构。
, http://www.100md.com
这是一种很有效的方法，据称最早基于结构的合理药物设计实例就是抗流行性感冒药扎那米韦(葛兰素史克公司以商品名Relenza于1999年得到美国FDA许可用于流感病毒的治疗)。流感病毒感染中一种重要的病毒蛋白酶是神经氨酸酶，这种酶介导了病毒颗粒从被感染细胞表面释放，抑制该酶就意味着流感病毒扩散得到抑制，而神经氨酸酶抑制剂2-脱氧-2,3-二脱氢-N-乙酰神经氨酸(DANA)早在1974年就被发现了。目前计算机研究DANA匹配神经氨酸酶三维结构方式的成果，已经用于认识其中的相互作用和设计更好的神经氨酸酶抑制剂。
另一种合理药物设计的产品替拉那韦由勃林格殷格翰公司以商品名Aptivus上市，在2005年6月得到美国FDA的批准用于人免疫缺陷病毒(HIV)的治疗。HIV感染的一个特征就是患者体内的病毒在不同淋巴细胞种群之间持续性的缓慢扩散。如果这一过程可以被中止，那么疾病就会得到控制。有文献称，目前已有药物被开发用于干扰病毒感染细胞过程的不同阶段。替拉那韦被设计用于抑制HIV蛋白酶，这种蛋白酶介导病毒自感染细胞释放前的感染病毒颗粒成熟过程。研究已经表明，这种HIV蛋白酶是一种天冬氨酸蛋白酶。采用相似催化机理的蛋白酶是药物抵抗不同病理状态极具潜力的靶点。正是基于这个原因，所以一系列潜在HIV抑制剂得以实现简便装配和筛选。替拉那韦的开发与众不同之处在于，药物开发过程中采用了药/靶相互作用的虚拟模型。HIV蛋白酶的三维结构经X光晶体衍射确定后，就可以使合成药物分子检测其对HIV蛋白酶和病毒复制的抑制活性及检测药物和蛋白酶之间三维空间的匹配情况变为可能。采用这种组合策略，还可实现更为有效的药物改造数据的采集和优化，并最终得到药物的分子结构。
, 百拇医药
在扎那米韦和替拉那韦的成功范例中，药物设计的起点都是来自于靶点蛋白的已知抑制剂结构，而对于这方面认识不多的情况下，软件则是一种可行的解决方案。目前已经开发出了众多的应用软件或方法，使得开始于药物靶向蛋白的三维结构和药物的核心结构等一系列潜能药物结构得以构建；药物结合药靶的强度及其可能的活性可以被估测；候选药物分子的基本性质(如溶解度等)及其入胞的能力也得以评价。此外，进行已知化合物的药用潜能及与活性化合物相似性的虚拟筛选，及检测针对靶蛋白的正确匹配等，新软件都是可行的。还有，匹配药物作用靶点的理想药物也可以通过结合靶点的虚拟分子片断的虚拟装配来构建，这样候选分子就可以被合成并进行活性检测。
目前，许多已知药物的靶点也正被用于合理药物设计程序的研究之中。比如，周期依赖性激酶-2、MAP激酶和JAK激酶都参与肿瘤细胞的增殖调控，可将其作为设计抗癌药的分子靶点；二肽基多肽酶Ⅳ酶参与血糖水平的调控，针对此靶点的药物可以用于治疗2型糖尿病。
(庄愉), http://www.100md.com