创新药物研究亟须解决关键科学问题
面对世界创新药物竞争十分激烈的形势，我国已将开发首创的具有自主知识产权，预防和临床治疗迫切需要且疗效突出的新型化学合成药物、手性小分子药物、合成多肽药物、核酸类药物及糖类药物及防治心脑血管疾病、癌症、病毒及艾滋病、老年性疾病、免疫及遗传性等重大疾病药物的合成研究列入中国《当前优先发展的高新技术产业重点领域指南》中，合成药物是21世纪重点需要开发的新药，由此可见我国对创新药物研究的重视程度。
■多方着手加强创新药物研究
虽然我国在创新药物研究领域里已经取得了一定的成绩，但是要早出、快出成果，仍然还要进行十分艰巨的工作。
首先，应继续加大医药企业优化组合的力度，发展壮大一批大型医药集团企业，通过加强对医药市场的整顿和管理，确保医药生产企业获取企业应得的利益，方可确保大型医药企业创新药物研究的资金；加强创新药物研究人才的培养；大专院校、科研院所的新药研发应走与企业联合开发之路。
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其次，利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物化学结构的基础上，设计合成新的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理毒理学的研究，研制新的快速追踪药物(me-too/me-better药物)，这具有投入少、周期短、风险低、效益高的特点，因而是创新药物的一条重要途径，应该引起重视。
对国外专利已过期，但仍有发展前景的药物仍然可以仿制，但必须在合成工艺和制剂技术上有所创新；从现有外消旋化合物入手，进行消旋拆分，研究其两种对映体的活性，并研究活性对映体的立体选择性合成和不对称合成，进而完成药理毒理及临床研究；利用新工艺、新技术改造传统的药物合成工艺技术，大幅度降低成本，提高药品质量，提高技术创新能力、提高企业竞争力。
对现有原料药，应重点增加制剂品种，加强新剂型的研究；探索各种老药以科学方式配伍，进而开发出多种治疗难治疾病的新型协同式药物组合新药。
■瞄准三大关键问题
, 百拇医药
围绕创新药物这一目标，我们亟须解决三大关键科学问题。
提高先导化合物的成药性一个合格的新药必须满足药效、药代、安全性、稳定性和可控性等方面的严格要求，任何一方面达不到要求，均会导致研究的失败。因此，药物研究的风险很高。用传统方法大约筛选上万个化合物才能发现较好的活性化合物或先导化合物，但这样发现的先导化合物在后续的临床前和临床研究阶段，往往因为药物安全性和代谢动力学性质的缺陷而遭淘汰。统计数据表明，临床前研究的化合物中仅有大约1/10能进入临床研究，而进入临床研究的化合物中仅有大约1/5能够进入市场。通过首批“973”计划项目《重要疾病创新药物先导结构的发现与优化》的研究，我国在药物先导化合物发现与优化方面的能力有了很大的提高。但是，所建立的研究技术和模型系统主要针对的是化合物对靶标作用的活性(即药效)，而尚未能在药物研究早期充分考虑药代动力学性质及药物安全性等方面的要求。先导化合物的发现与优化方法不能预测化合物的药代动力学性质及安全性，使得所发现的先导化合物在后续研究阶段的成功率不高。提高先导化合物的成药性，是新药研究当前面临的一个关键问题。今后应该发展基于致病基因调控途径和网络的药物研究模式，建立在药物先导化合物发现阶段同时预测和评价药物的药效、药代动力学性质和安全性等，以提高药物后期开发的成功率。
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提高药物筛选的高效性目前的药物筛选方法存在着明显的缺陷，即输出信息主要为抑制或激活靶标的活性，得不到影响化合物药效的其他信息，如生物利用度、药代动力学性质和安全性等。高内涵筛选(HCS)是近年来发展起来的新的筛选模式，可望有效地解决上述问题。所谓HCS是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响，在单一实验中获取大量相关信息，确定被测样品的生物活性、药代动力学性质和潜在毒性等。HCS的基础是大规模细胞生物学和高分辨率的荧光数码影像技术，生物信息学、高性能计算、数理统计分析方法和最近发展的系统生物学方法在其中发挥了重要作用。HCS可以通过提高筛选的内涵来提高获得先导化合物的成功率，但目前筛选化合物的通量尚不够。发展高通量筛选和高内涵筛选相结合的方法，提高先导化合物发现的效率，是需要解决的另一个关键问题。
提高药物作用的特异性和选择性人类基因组计划和功能基因组计划，为药物研究提供了许多候选靶标，其中大多数是蛋白质。从结构和功能来看，每一个蛋白靶标属于一类家族，有许多同源蛋白或亚型。如果化合物的特异性差，除对靶标蛋白有抑制或激活功能外，对其他蛋白质也有作用。这往往是药物产生毒副作用的主要原因之一。因此，如何提高药物对靶标的选择性，发现与靶标蛋白特异性结合的化合物，是需要解决的又一个关键问题。为此，应该在大规模蛋白质表达、纯化的基础上，建立集群式(蛋白芯片)高通量筛选方法，针对某一靶标蛋白家族开展化合物筛选，观察和评价活性化合物的选择性；同时，进一步完善已有的高通量虚拟筛选方法，在先导化合物设计时充分考虑化合物的选择性，发展针对多个蛋白质结构的虚拟筛选技术。
药物化学需要建立健全的新技术、新方法研究平台，在此基础上，针对严重威胁人类健康的癌症、糖尿病、神经系统疾病和病毒感染性疾病等重大疾病的发生、发展过程及关键致病基因，开展高水平的药物发现研究，为全面提升我国自主创新药物研究的水平奠定坚实的基础。与此同时，需要打造以企业为核心的技术创新平台，加强针对重大疾病的品种研制，开发一批新药，把新药做“多”做“大”，在创新药物的研制过程中，既要做好“新药”“研”的工作，又要做好“大药”“制”的工作。
(程卯生), 百拇医药
■多方着手加强创新药物研究
虽然我国在创新药物研究领域里已经取得了一定的成绩，但是要早出、快出成果，仍然还要进行十分艰巨的工作。
首先，应继续加大医药企业优化组合的力度，发展壮大一批大型医药集团企业，通过加强对医药市场的整顿和管理，确保医药生产企业获取企业应得的利益，方可确保大型医药企业创新药物研究的资金；加强创新药物研究人才的培养；大专院校、科研院所的新药研发应走与企业联合开发之路。
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其次，利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物化学结构的基础上，设计合成新的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理毒理学的研究，研制新的快速追踪药物(me-too/me-better药物)，这具有投入少、周期短、风险低、效益高的特点，因而是创新药物的一条重要途径，应该引起重视。
对国外专利已过期，但仍有发展前景的药物仍然可以仿制，但必须在合成工艺和制剂技术上有所创新；从现有外消旋化合物入手，进行消旋拆分，研究其两种对映体的活性，并研究活性对映体的立体选择性合成和不对称合成，进而完成药理毒理及临床研究；利用新工艺、新技术改造传统的药物合成工艺技术，大幅度降低成本，提高药品质量，提高技术创新能力、提高企业竞争力。
对现有原料药，应重点增加制剂品种，加强新剂型的研究；探索各种老药以科学方式配伍，进而开发出多种治疗难治疾病的新型协同式药物组合新药。
■瞄准三大关键问题
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围绕创新药物这一目标，我们亟须解决三大关键科学问题。
提高先导化合物的成药性一个合格的新药必须满足药效、药代、安全性、稳定性和可控性等方面的严格要求，任何一方面达不到要求，均会导致研究的失败。因此，药物研究的风险很高。用传统方法大约筛选上万个化合物才能发现较好的活性化合物或先导化合物，但这样发现的先导化合物在后续的临床前和临床研究阶段，往往因为药物安全性和代谢动力学性质的缺陷而遭淘汰。统计数据表明，临床前研究的化合物中仅有大约1/10能进入临床研究，而进入临床研究的化合物中仅有大约1/5能够进入市场。通过首批“973”计划项目《重要疾病创新药物先导结构的发现与优化》的研究，我国在药物先导化合物发现与优化方面的能力有了很大的提高。但是，所建立的研究技术和模型系统主要针对的是化合物对靶标作用的活性(即药效)，而尚未能在药物研究早期充分考虑药代动力学性质及药物安全性等方面的要求。先导化合物的发现与优化方法不能预测化合物的药代动力学性质及安全性，使得所发现的先导化合物在后续研究阶段的成功率不高。提高先导化合物的成药性，是新药研究当前面临的一个关键问题。今后应该发展基于致病基因调控途径和网络的药物研究模式，建立在药物先导化合物发现阶段同时预测和评价药物的药效、药代动力学性质和安全性等，以提高药物后期开发的成功率。
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提高药物筛选的高效性目前的药物筛选方法存在着明显的缺陷，即输出信息主要为抑制或激活靶标的活性，得不到影响化合物药效的其他信息，如生物利用度、药代动力学性质和安全性等。高内涵筛选(HCS)是近年来发展起来的新的筛选模式，可望有效地解决上述问题。所谓HCS是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响，在单一实验中获取大量相关信息，确定被测样品的生物活性、药代动力学性质和潜在毒性等。HCS的基础是大规模细胞生物学和高分辨率的荧光数码影像技术，生物信息学、高性能计算、数理统计分析方法和最近发展的系统生物学方法在其中发挥了重要作用。HCS可以通过提高筛选的内涵来提高获得先导化合物的成功率，但目前筛选化合物的通量尚不够。发展高通量筛选和高内涵筛选相结合的方法，提高先导化合物发现的效率，是需要解决的另一个关键问题。
提高药物作用的特异性和选择性人类基因组计划和功能基因组计划，为药物研究提供了许多候选靶标，其中大多数是蛋白质。从结构和功能来看，每一个蛋白靶标属于一类家族，有许多同源蛋白或亚型。如果化合物的特异性差，除对靶标蛋白有抑制或激活功能外，对其他蛋白质也有作用。这往往是药物产生毒副作用的主要原因之一。因此，如何提高药物对靶标的选择性，发现与靶标蛋白特异性结合的化合物，是需要解决的又一个关键问题。为此，应该在大规模蛋白质表达、纯化的基础上，建立集群式(蛋白芯片)高通量筛选方法，针对某一靶标蛋白家族开展化合物筛选，观察和评价活性化合物的选择性；同时，进一步完善已有的高通量虚拟筛选方法，在先导化合物设计时充分考虑化合物的选择性，发展针对多个蛋白质结构的虚拟筛选技术。
药物化学需要建立健全的新技术、新方法研究平台，在此基础上，针对严重威胁人类健康的癌症、糖尿病、神经系统疾病和病毒感染性疾病等重大疾病的发生、发展过程及关键致病基因，开展高水平的药物发现研究，为全面提升我国自主创新药物研究的水平奠定坚实的基础。与此同时，需要打造以企业为核心的技术创新平台，加强针对重大疾病的品种研制，开发一批新药，把新药做“多”做“大”，在创新药物的研制过程中，既要做好“新药”“研”的工作，又要做好“大药”“制”的工作。
(程卯生), 百拇医药