控制血糖，心脏却被谋杀？
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挑战美国FDA，这是不是爆炸性的新闻？这位挑战者就是美国克里夫兰诊所的心血管医生Steven E. Nissen博士。
据Nissen博士的研究报告称，经美国FDA审核批准的、上市已8年的糖尿病血糖控制药物——罗格列酮(商品名：Avandia，文迪雅)可能会增加服用者罹患心血管疾病的风险。这篇在全球著名的《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表的论文【在线发表：www.nejm.org May 21, 2007 (10.1056/NEJMoa072761)，预计发表时间：6月14日)】，立刻在医学界和制药行业内引起了轩然大波。
上市8年，风险“暗涌”
美国克里夫兰诊所的心血管医生Steven E. Nissen博士发表的论文，是一篇依据循证医学理论的荟萃分析(Meta analysis)，而非通常的临床病例研究。
Nissen博士与他的合作者Kathy Wolski统计员总共搜集了42个关于罗格列酮上市8年来所做的各类型的随机、对照临床研究(RCT)。研究共涉及了近28，000名患者，其中15，560名为接受罗格列酮治疗的患者，以及12，283位服用其他降糖药物或安慰剂的对照组患者。Meta分析显示，在接受罗格列酮治疗的患者中，共计有158例心脏病发作事件，发作风险增加43%(95%CI：1.03～1.98，P=0.03)，以及61例心血管致死事件，发作风险上升了64%(95%CI：0.98～2.74，P=0.06)。
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与一般的临床研究不同，Nissen博士这次所运用的研究方法是建立在循证医学基础上的Meta分析，即对若干个单中心的RCT结果再进行综合分析，帮助临床医生正确地分析和评价多个RCT的研究结果，以便做出最佳的临床决策，从而指导临床实践。因此，此次研究是合并多项RCT的结果，而非出自试验的原始数据。Nissen博士承认，这在一定程度上决定了该研究结论所存在的局限性。但是，他强调，这项Meta分析的结果应该引起临床医生对罗格列酮引发心血管安全性问题的关注。
一石激起千层浪
Nissen博士的Meta分析结果在《新英格兰医学杂志》以第一时间在线发表后，立即引起了各方关注。
首先是罗格列酮(文迪雅)的生产商——葛兰素史克公司，该公司研究人员认为Nissen博士的研究证据不确凿。负责该公司糖尿病治疗药物研发的Lawson McCartney博士在最近的一次电话会议中表示，至今他们还没有看到任何与Nissen博士所描述的这类问题相似的文献。McCartney自信地谈到：“我们对罗格列酮的疗效和安全性非常有信心，它在降糖药物中的重要地位绝不容小觑。”
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受到众人质疑的美国食品药品管理局(FDA)也作出了回应——FDA评估和研究中心的Robert J. Meyer博士指出，官方并未因这项研究结论而立即要求更换该药物注意事项的标签。尽管有些数据证实服药存在的潜在副反应，但平衡利弊，患者停用罗格列酮并换用其他降糖药也必须冒血糖控制失败的风险。FDA官员还透露说，2006年8月葛兰素史克公司曾上交过关于该药物副反应危险性增加的报告，但与当时另外的一些研究结论却不一致。面对Nissen博士的研究结论，美国部分国会议员也表示会对药物的安全性保持警惕的态度。
即将担任美国糖尿病协会主席的North Carolina大学的内分泌学博士John B. Buse在接受媒体采访时称，他们曾在一个上午内接到数十个电话，询问罗格列酮的安全性问题以及患者是否需要换用其他药物。为此，Buse博士提醒人们千万不要惊惶失措，因为学者们还会对此做进一步的研究，以找到更多的“结论性证据”。
触目惊心的“七年猜想”
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在《新英格兰医学杂志》在线发表了上述出人意料的结果后，Nissen博士的解释自然也成为了大家的焦点。在针对此次研究的一次采访中，Nissen博士这样阐述道：倘若以7年为一个调查周期，糖尿病患者在7年内有20.2%的概率发生心血管事件，而依据他的Meta分析，同样是7年内，服用罗格列酮的糖尿病患者并发心血管疾病的比例高达28.9%。Nissen博士认为，“这已经是一个非常高的比例了，如果照此估计，将有好几万的患者因服用罗格列酮而发生心血管意外事件”。
而早在2006年12月的《柳叶刀》(Lancet)杂志上，Nissen博士已经就有关罗格列酮的安全性进行了探讨。当时他撰文指出，由葛兰素史克公司负责的“Dream”临床试验起初计划的是讨论罗格列酮对糖尿病预防的功效问题，但结果发现，与安慰剂组比较，服用罗格列酮的患者心血管事件的发生率增加了66%，卒中的发病率增加了39%，因心血管事件致死的比例更是增加了20%。该研究共入选了5000名患者，旨在研究罗格列酮对血糖控制的疗效。对于“Dream”临床试验的结果，Nissen博士认为“药物的总体益处和以前未预料到的有害因素都已显现”。
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在《新英格兰医学杂志》的同期社论中，华盛顿大学的Bruce M. Psaty博士及Wake forest大学的 Curt D. Furberg医生发表了评论。他们认为，目前还找不到任何理由让医生停用罗格列酮。即使罗格列酮容易诱发心血管事件，其机制仍不甚明了，而现在弄清楚的仅仅是其控制体内血糖水平的机制。
如果事实证明罗格列酮(文迪雅)确实存在引发心血管意外的风险，那么它有可能成为另一个“万络”。万络作为重要的治疗关节炎的解热镇痛药，也是在应用于上百万例患者之后才被发现其严重的心血管副反应。凑巧的是，Nissen博士也是当时对万络的安全性提出疑问的医生之一。
目前，全世界有超过2亿的糖尿病患者，其中有600万2型糖尿病患者每天服用罗格列酮，因此，学者们格外重视血糖控制药物的研究。尽管Nissen博士此次的研究结论仍未是定论，但也能给同行和相关部门带来不少有益的启示。
相关摘要
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罗格列酮对心肌梗死发病率及心血管疾病死亡率的影响
www.nejm.org May 21, 2007 (10.1056/NEJMoa072761)
Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes
Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H.
背景：罗格列酮是被广泛应用于治疗2型糖尿病的药物之一，然而有关罗格列酮对心血管事件发病率及死亡率的影响尚知之甚少。
方法：搜集各类已发表的文献、浏览美国FDA的网页以及葛兰素史克公司公开的相关临床试验内容做荟萃分析(Meta-analysis)。入选荟萃分析的标准包括：试验持续24周以上；研究终点为以心肌梗死为最终死亡原因的心血管事件。总共筛选出116项潜在的相关研究，其中有42项研究符合Meta分析的标准。研究人员对所有这些以心肌梗死为最终死亡原因的心血管事件的发生情况进行列表分析。
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结果：数据统计分析采用固定效应模型(fixed-effects model)。42项研究中，入组患者的平均年龄为56岁，糖化血红蛋白值平均约8.2%。与对照组比较，罗格列酮组患者罹患心肌梗死的比值比(OR)为1.43(95%可信区间：1.03～1.98，P=0.03)，而因心血管事件最终死亡的OR值为1.64(95%可信区间：0.98～2.74，P=0.06)。
结论：罗格列酮与增加心肌梗死发病危险相关，也同时影响到并发心血管事件的死亡率上升(P<0.05)。但本次研究的Meta分析并未依靠试验的原始数据，而是关于时间-事件发生关系的分析。尽管受缺乏源数据的限制，研究仍提示，应用罗格列酮治疗的2型糖尿病患者及罗格列酮药品供应商均须重视药物所导致的潜在、严重的心血管事件。
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关于罗格列酮
以马来酸罗格列酮为代表的新一代噻唑烷二酮类药物是一种胰岛素增敏剂，是2型糖尿病口服药物治疗领域的重大突破。该药物的降血糖作用主要是通过增强肌肉(包括骨骼肌)等组织的葡萄糖非氧化代谢，抑制肝脏的糖异生作用，从而提高外周组织对胰岛素的敏感性，显著改善糖尿病患者的胰岛素抵抗；另一个作用机制则是通过增强细胞对葡萄糖的摄取，从而降低血糖水平。一直以来，这类药物直接从减轻胰岛素抵抗的方面来干预糖尿病病程，达到降糖与改善糖尿病血管并发症危险因素的治疗目的。
在1999年美国FDA批准上市前，葛兰素史克公司曾对罗格列酮(文迪雅)进行过大规模严格的临床试验验证，而在其上市后也进行了安全性监测，显示出该药治疗2型糖尿病的良好疗效和安全性，一度给众多2型糖尿病患者带来了希望，但该药现在仍有不少未知的副反应还没有得到证实。, 百拇医药(董欢霁)