影响黄酮苷类药物口服吸收的因素
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2007年6月5日
作者：王从品 (苏州大学)
[摘要] 目的:总结影响黄酮苷类药物口服吸收的因素,以期为提高黄酮苷类药物的口服生物利用度提供理论依据。方法:从黄酮苷类药物口服吸收的各种途径包括被动扩散吸收,主动转运,存在于肠壁细胞的外排转运蛋白对黄酮苷类药物的肠分泌和外排作用,胃肠道内存在的酶或菌群对黄酮苷类药物的代谢作用进行了分析"结果:黄酮苷类药物被动扩散吸收较差,Na+2葡萄糖共转运载体对其吸收有一定的主动转运作用;P2糖蛋白和多药耐药相关蛋白对某些黄酮苷类药物有肠细胞外排作用;胃肠道内存在的酶或菌群的代谢往往能促进黄酮苷类药物的吸收"结论:黄酮苷类药物口服吸收受到多种途径的影响。
[关键词] 黄酮苷;被动扩散;Na+2葡萄糖共转运载体;外排转运蛋白;菌群代谢
某些黄酮苷类药物存在生物利用度低的现象,如银杏黄酮、水飞蓟素、灯盏花素等"文献报道灯盏花素普通片口服生物利用度极低,只有(0.40?0.19)%[1]"而药物的口服生物利用度与其在胃肠道的口服吸收途径有密切关系,因此本研究从胃肠吸收机制角度对影响黄酮苷类药物口服吸收的因素进行了综述,以期为提高黄酮苷类药物的口服生物利用度提供理论依据"
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1 被动扩散吸收
一般来讲药物的相对分子质量低于350,具有一定的水溶性,适于胞间扩散;同时又要具有一定的脂溶性易于被动跨胞吸收"而一些黄酮苷类药物水溶性和脂溶性都较差,药物在胃肠道转运时间内不溶解,大部分将随粪便消除"通常认为完整的黄酮苷类很难通过小肠被动吸收,其中分子结构中多元羟基的存在(如氢键结合)是造成被动扩散吸收较差的原因"2 Na+2葡萄糖共转运载体对黄酮苷类的主动转运作用由于黄酮苷类分子结构中含有葡萄糖基,因此黄酮苷类的吸收有可能会受到Na+2葡糖共转运载体(Na+2gluco cotransporter,SGLTs)的主动转运作用,该类载体能偶连葡萄糖直接沿着Na+电化学梯度摄入细胞,需要Na+2K+ ATP酶的参与"人类主要有SGLT1和SGLT2,而SGLT1在人类和兔!鼠内小肠上皮细胞的纹状缘均有存在"文献报道SGLT1具有黄酮葡糖苷类转运活性"例如槲皮素葡糖苷类亲水性太强,不能被动扩散入生物膜,但是槲皮素23,4.2葡糖苷!槲皮素24.2葡糖苷比其他槲皮素苷类吸收要好得多,原因在于它们受到了SGLT1的主动转运作用"另外药物分子中连接的糖基的类型和位置会影响药物与SGLT1的结合,从而影响药物吸收速率和程度[2.3]"
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3 外排转运蛋白的肠分泌和外排作用
近年来人们越来越注重在细胞分子水平上研究影响药物吸收的因素,其中存在胃肠细胞部位的/药物溢出泵0也就是外排转运蛋白对药物吸收的影响日益受到人们的重视药物生物利用度低,过去多认为是由吸收差造成的,但后来发现,很多吸收完全的药物生物利用度仍然很低,研究表明肠细胞在吸收药物的同时,肠细胞上的某些蛋白也不断地将已吸收的药物或药物的代谢物外泌回肠腔,故这些蛋白被称为外排转运蛋白"已报道的外排转运蛋白有以下5种:P2糖蛋白(P2gp),多药耐药相关蛋白(MRP),有机阴离子转运载体(OAT),有机阳离子转运载体(OCT),阳离子交换载体(OET)"其中P2gp和多药耐药相关蛋白家族中的MRP2是对药物吸收和排泄过程影响较大的两种外排转运蛋白[4]"
3.1 P2糖蛋白的影响
P2gp是由多药耐药蛋白基因编码的跨膜蛋白质"目前认为P2gp是一个ATP依赖性药物外排泵,能利用ATP水解释放的能量主动将疏水亲脂性药物转运至细胞外,使细胞内药物浓度下降,因而在其底物吸收!分布和排泄等药动学过程中发挥着重要作用"P2gp在小肠上皮细胞!肝胆管!肾小管及血脑屏障均有表达,它在正常组织的过度表达往往使底物的吸收和表观分布容积减小,生物利用度降低;而当P2gp被抑制时,其底物的吸收就会增加"P2gp的特异性不高,可识别和转运在结构!化学性质和药理学特性等方面均不同的广泛的化合物[5]"近来研究表明某些黄酮类可与P2gp的核苷结合位作用,抑制P2gp的ATP酶活性,阻断P2gp介导的经肠分泌,从而促进相应P2gp底物的吸收"如槲皮素具有逆转肿瘤多药耐药性的作用[6]"LoYL等[7]应用大鼠外翻肠囊模型,发现用含有枥精和黄酮的鼠料预处理肠囊后,抗肿瘤药依托泊苷(具有P2gp多药耐药性)的吸收显著得到提高"这启示我们某些黄酮苷类也可能是P2gp底物,因而也会受到P2gp的肠分泌和外排作用"如果黄酮苷类与P2gp的底物或抑制剂联合应用,其口服吸收也有望增加"P2gp抑制剂应用较多的主要为环孢霉素A和维拉帕米,而它们对人体均有一定的影响"近来报道某些表面活性剂如聚山梨酯280等与P2gp也具有一定的结合作用[7]"如果将其用于受到P2gp作用的黄酮苷类药物的制剂中,则有望促进这些药物的口服吸收"
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3.2 多药耐药相关蛋白MRP2
MRP是一种与ATP结合的磷酸化糖蛋白,MRP2是其中的一个成员"MRP2与P2gp在结构和功能上有许多相似处,均为能量依赖性药泵,在肠道分泌许多药物或它们代谢物的过程中起着重要作用"MRP2既转运疏水非电化合物也转运水溶性阴离子化合物如与谷胱甘肽!葡糖醛酸或硫酸盐结合的物质或非结合型有机
阴离子化合物"胡明等[8]应用Caco22细胞模型及大鼠在体肠灌流模型研究了芹素(apigenin)和染料木黄酮(genistein)的吸收和代谢过程,首次证明MRP2参予了黄酮亲水性相结合物葡糖醛酸代谢物和硫酸代谢物在肠细胞中的外排"MRP2在空肠段表达最高,而在远端回肠表达最低"在大鼠灌流实验中,从鼠小肠不同部位灌流液中回收的染料木黄酮相结合型代谢物的量具有部位依赖性,在空肠最高,其次是十二指肠,远端回肠,而结肠中没有"实验表明相代谢物的量与这一部位MRP2表达的高低呈正相关"因此某些黄酮葡糖醛酸苷类如灯盏花素等,在吸收过程中就很有可能受到MRP2的肠分泌和外排作用,从而导致吸收量减少,生物利用度降低"某些化合物可逆转MRP2介导的肠分泌和外排作用"其中丁硫氨酸亚砜氨以及白三烯系列化合物均可有效的抑制MRP2介导的肠分泌和外排作用"实验表明白三烯C4(leukotrineC4)可显著抑制葡糖醛酸结合物以及硫酸结合物的外排[9]"其他药物如利尿酸!丙磺舒!硝基咪唑类!VK3!扑热息痛等均具逆转MRP家族的作用[10]"对外排蛋白MRP2的抑制剂或逆转剂的构效关系或逆转机制进行研究,开发对正常组织无毒或低毒!可用于临床的化合物,与受到MRP2作用的黄酮苷类药物合并应用,可有望提高黄酮苷类药物的口服生物利用度"
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4 胃肠道酶和菌群代谢对黄酮苷类吸收的影响
胃肠道内某些酶类!菌群对药物的吸收均存在不同程度的影响"如染料木黄酮的生物利用度低,原因不在于它的吸收不好,而是在肠内存在广泛的相代谢,其中包括受到肠内细菌产生的酶的代谢,以及相继的代谢物随外排转运蛋白又回到肠腔的分泌过程"因此有人认为肠壁外泌及胃肠代谢作用也属于药物的一种首过效应[11]"黄酮苷类在胃肠道的代谢可分两种,一种是肠细胞内或肠腔存在的酶的代谢"转运入肠细胞的葡糖苷类可被胞内的B2葡糖酶水解为苷元,苷元与葡糖醛酸或硫酸结合为相代谢物的形式,而这些代谢物往往又是外排转运蛋白P2gp与MRP2等的底物,容易被分泌回肠腔,造成药物的生物利用度降低[11]"近来报道在小肠上段肠黏膜上存在乳糖根皮苷水解酶,它可将黄酮苷类水解为苷元,由于苷元脂溶性增加,易于吸收,从而可促进黄酮苷类的吸收[12]"另一种代谢就是肠道菌群对黄酮苷类的代谢"某些黄酮苷类在小肠难以吸收但可以在结肠水解为苷元以后吸收"如大豆异黄酮的吸收存在两种途径,一是在小肠直接吸收,另一种途径就是在结肠水解为苷元的形式吸收,研究认为结肠是决定大豆异黄酮生物利用度的主要部位[13]"有人[3]研究了芹素和染料木黄酮的吸收和代谢过程,文章数据表明结合型化合物难以透过肠壁吸收,但有望通过结肠中的菌群将其转化为苷元的形式再吸收"在Caco22细胞实验中表明黄酮类的亲脂性和对脂质细胞膜的亲和性与它们的吸收存在很好的相关性,而苷类与苷元相比在以上两个方面都比较差"结肠细菌产生糖苷酶!葡糖苷酸酶以及硫酸酯酶,这些酶可脱除黄酮苷的糖部分!葡萄苷酸以及硫酸盐,生成苷元由于苷元的脂溶性和分子空间结构较小,使得苷元可被小肠壁上的绒毛上皮细胞被动扩散直接吸收"
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参考文献:
[1] 葛庆华,周臻,支晓瑾,等.灯盏花素在犬体内的药动学和绝对生物利用度研究[J].中国医药工业杂志,2003,34(12):618
[2] MurotaK,TeraoJ.Antioxidativeflavonoidquercetin:implic
tionofitsintestinalabsorptionandmetabolism[J].Archives BiochimistryandBiophysics,2003,417(1):12.
[3] AndreaJD,JenniferMG,SusanDP,etal.Absorptionofque
cetin232glucosideandqucertin24c2glucosideintheratsmalli
, http://www.100md.com
testine:theroleoflactasephlorizinhydrolaseandthesodium
dependentglucosetransporter[J].BiochemPharmacol,2003
65(7):1199.
[4] 陈西敬,王广基.药物转运蛋白在药物吸收!分布和排泄中的作
用及对新药研发的意义[J].中国药科大学学报,2003,34(6)
483.
[5] 彭文兴,汪新亮.体内药物相互作用新位点2P2糖蛋白[J].中国
临床药理学杂志,2001,17(5):386.
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[6] 钟晓刚.槲皮素逆转肿瘤多药耐药的研究进展[J].国外医学
(肿瘤学分册),2001,128(3):2022204.
[7] Yu2liLo.Relationshipsbetweenthehydrophilic$lipophi
balancevaluesofpharmaceuticalexcipientsandtheirmultidru
resistancemodulatingeffectinCaco22cellsandratintestin
[J].JournalofControlledRelease,2003,90(1):37.
[8] HUMing,CHENJune,LINHuimin.Metabolismofflavonoi
, http://www.100md.com
viaentericrecycling:mechanisticstudiesofdispositionofap
geninintheCaco22cellculture[J].thejournalofPharmacol
gyandExperimentalTherapeutics,2003,307(1):314.
[9] QuanZ.,OzawaT.,SatoM.,etal.Screeningmethodf
substratesofmultidrugresistance2associatedprotein[J].An
lyticaChimicaActa,2000,423(2):197.
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[10]孔肇路.多药耐药相关蛋白的生物学特性与作用机制的研究进
展[J].中国癌症杂志,2001,11(4):376.
[11]CHENJun,LINHuimin,HUMing.Metabolismofflavonoi
viaentericrecycling:Roleofintestinaldisposition[J].thejou
nalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2003,30
(3):1228.
[12]DayAJ,CanadaFJ,DiazJC,etal.Dietaryflavonoidan
isoflavoneglycosidesarehydrolysedbythelactasesiteofla
tasephlorizinhydrolase[J].FEBSLetters,2000,468(223)
166270.
[13]张玉梅.大豆异黄酮的生物利用度[J].国外医学(卫生学分
册),2001,28(2):105., 百拇医药
[摘要] 目的:总结影响黄酮苷类药物口服吸收的因素,以期为提高黄酮苷类药物的口服生物利用度提供理论依据。方法:从黄酮苷类药物口服吸收的各种途径包括被动扩散吸收,主动转运,存在于肠壁细胞的外排转运蛋白对黄酮苷类药物的肠分泌和外排作用,胃肠道内存在的酶或菌群对黄酮苷类药物的代谢作用进行了分析"结果:黄酮苷类药物被动扩散吸收较差,Na+2葡萄糖共转运载体对其吸收有一定的主动转运作用;P2糖蛋白和多药耐药相关蛋白对某些黄酮苷类药物有肠细胞外排作用;胃肠道内存在的酶或菌群的代谢往往能促进黄酮苷类药物的吸收"结论:黄酮苷类药物口服吸收受到多种途径的影响。
[关键词] 黄酮苷;被动扩散;Na+2葡萄糖共转运载体;外排转运蛋白;菌群代谢
某些黄酮苷类药物存在生物利用度低的现象,如银杏黄酮、水飞蓟素、灯盏花素等"文献报道灯盏花素普通片口服生物利用度极低,只有(0.40?0.19)%[1]"而药物的口服生物利用度与其在胃肠道的口服吸收途径有密切关系,因此本研究从胃肠吸收机制角度对影响黄酮苷类药物口服吸收的因素进行了综述,以期为提高黄酮苷类药物的口服生物利用度提供理论依据"
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1 被动扩散吸收
一般来讲药物的相对分子质量低于350,具有一定的水溶性,适于胞间扩散;同时又要具有一定的脂溶性易于被动跨胞吸收"而一些黄酮苷类药物水溶性和脂溶性都较差,药物在胃肠道转运时间内不溶解,大部分将随粪便消除"通常认为完整的黄酮苷类很难通过小肠被动吸收,其中分子结构中多元羟基的存在(如氢键结合)是造成被动扩散吸收较差的原因"2 Na+2葡萄糖共转运载体对黄酮苷类的主动转运作用由于黄酮苷类分子结构中含有葡萄糖基,因此黄酮苷类的吸收有可能会受到Na+2葡糖共转运载体(Na+2gluco cotransporter,SGLTs)的主动转运作用,该类载体能偶连葡萄糖直接沿着Na+电化学梯度摄入细胞,需要Na+2K+ ATP酶的参与"人类主要有SGLT1和SGLT2,而SGLT1在人类和兔!鼠内小肠上皮细胞的纹状缘均有存在"文献报道SGLT1具有黄酮葡糖苷类转运活性"例如槲皮素葡糖苷类亲水性太强,不能被动扩散入生物膜,但是槲皮素23,4.2葡糖苷!槲皮素24.2葡糖苷比其他槲皮素苷类吸收要好得多,原因在于它们受到了SGLT1的主动转运作用"另外药物分子中连接的糖基的类型和位置会影响药物与SGLT1的结合,从而影响药物吸收速率和程度[2.3]"
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3 外排转运蛋白的肠分泌和外排作用
近年来人们越来越注重在细胞分子水平上研究影响药物吸收的因素,其中存在胃肠细胞部位的/药物溢出泵0也就是外排转运蛋白对药物吸收的影响日益受到人们的重视药物生物利用度低,过去多认为是由吸收差造成的,但后来发现,很多吸收完全的药物生物利用度仍然很低,研究表明肠细胞在吸收药物的同时,肠细胞上的某些蛋白也不断地将已吸收的药物或药物的代谢物外泌回肠腔,故这些蛋白被称为外排转运蛋白"已报道的外排转运蛋白有以下5种:P2糖蛋白(P2gp),多药耐药相关蛋白(MRP),有机阴离子转运载体(OAT),有机阳离子转运载体(OCT),阳离子交换载体(OET)"其中P2gp和多药耐药相关蛋白家族中的MRP2是对药物吸收和排泄过程影响较大的两种外排转运蛋白[4]"
3.1 P2糖蛋白的影响
P2gp是由多药耐药蛋白基因编码的跨膜蛋白质"目前认为P2gp是一个ATP依赖性药物外排泵,能利用ATP水解释放的能量主动将疏水亲脂性药物转运至细胞外,使细胞内药物浓度下降,因而在其底物吸收!分布和排泄等药动学过程中发挥着重要作用"P2gp在小肠上皮细胞!肝胆管!肾小管及血脑屏障均有表达,它在正常组织的过度表达往往使底物的吸收和表观分布容积减小,生物利用度降低;而当P2gp被抑制时,其底物的吸收就会增加"P2gp的特异性不高,可识别和转运在结构!化学性质和药理学特性等方面均不同的广泛的化合物[5]"近来研究表明某些黄酮类可与P2gp的核苷结合位作用,抑制P2gp的ATP酶活性,阻断P2gp介导的经肠分泌,从而促进相应P2gp底物的吸收"如槲皮素具有逆转肿瘤多药耐药性的作用[6]"LoYL等[7]应用大鼠外翻肠囊模型,发现用含有枥精和黄酮的鼠料预处理肠囊后,抗肿瘤药依托泊苷(具有P2gp多药耐药性)的吸收显著得到提高"这启示我们某些黄酮苷类也可能是P2gp底物,因而也会受到P2gp的肠分泌和外排作用"如果黄酮苷类与P2gp的底物或抑制剂联合应用,其口服吸收也有望增加"P2gp抑制剂应用较多的主要为环孢霉素A和维拉帕米,而它们对人体均有一定的影响"近来报道某些表面活性剂如聚山梨酯280等与P2gp也具有一定的结合作用[7]"如果将其用于受到P2gp作用的黄酮苷类药物的制剂中,则有望促进这些药物的口服吸收"
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3.2 多药耐药相关蛋白MRP2
MRP是一种与ATP结合的磷酸化糖蛋白,MRP2是其中的一个成员"MRP2与P2gp在结构和功能上有许多相似处,均为能量依赖性药泵,在肠道分泌许多药物或它们代谢物的过程中起着重要作用"MRP2既转运疏水非电化合物也转运水溶性阴离子化合物如与谷胱甘肽!葡糖醛酸或硫酸盐结合的物质或非结合型有机
阴离子化合物"胡明等[8]应用Caco22细胞模型及大鼠在体肠灌流模型研究了芹素(apigenin)和染料木黄酮(genistein)的吸收和代谢过程,首次证明MRP2参予了黄酮亲水性相结合物葡糖醛酸代谢物和硫酸代谢物在肠细胞中的外排"MRP2在空肠段表达最高,而在远端回肠表达最低"在大鼠灌流实验中,从鼠小肠不同部位灌流液中回收的染料木黄酮相结合型代谢物的量具有部位依赖性,在空肠最高,其次是十二指肠,远端回肠,而结肠中没有"实验表明相代谢物的量与这一部位MRP2表达的高低呈正相关"因此某些黄酮葡糖醛酸苷类如灯盏花素等,在吸收过程中就很有可能受到MRP2的肠分泌和外排作用,从而导致吸收量减少,生物利用度降低"某些化合物可逆转MRP2介导的肠分泌和外排作用"其中丁硫氨酸亚砜氨以及白三烯系列化合物均可有效的抑制MRP2介导的肠分泌和外排作用"实验表明白三烯C4(leukotrineC4)可显著抑制葡糖醛酸结合物以及硫酸结合物的外排[9]"其他药物如利尿酸!丙磺舒!硝基咪唑类!VK3!扑热息痛等均具逆转MRP家族的作用[10]"对外排蛋白MRP2的抑制剂或逆转剂的构效关系或逆转机制进行研究,开发对正常组织无毒或低毒!可用于临床的化合物,与受到MRP2作用的黄酮苷类药物合并应用,可有望提高黄酮苷类药物的口服生物利用度"
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4 胃肠道酶和菌群代谢对黄酮苷类吸收的影响
胃肠道内某些酶类!菌群对药物的吸收均存在不同程度的影响"如染料木黄酮的生物利用度低,原因不在于它的吸收不好,而是在肠内存在广泛的相代谢,其中包括受到肠内细菌产生的酶的代谢,以及相继的代谢物随外排转运蛋白又回到肠腔的分泌过程"因此有人认为肠壁外泌及胃肠代谢作用也属于药物的一种首过效应[11]"黄酮苷类在胃肠道的代谢可分两种,一种是肠细胞内或肠腔存在的酶的代谢"转运入肠细胞的葡糖苷类可被胞内的B2葡糖酶水解为苷元,苷元与葡糖醛酸或硫酸结合为相代谢物的形式,而这些代谢物往往又是外排转运蛋白P2gp与MRP2等的底物,容易被分泌回肠腔,造成药物的生物利用度降低[11]"近来报道在小肠上段肠黏膜上存在乳糖根皮苷水解酶,它可将黄酮苷类水解为苷元,由于苷元脂溶性增加,易于吸收,从而可促进黄酮苷类的吸收[12]"另一种代谢就是肠道菌群对黄酮苷类的代谢"某些黄酮苷类在小肠难以吸收但可以在结肠水解为苷元以后吸收"如大豆异黄酮的吸收存在两种途径,一是在小肠直接吸收,另一种途径就是在结肠水解为苷元的形式吸收,研究认为结肠是决定大豆异黄酮生物利用度的主要部位[13]"有人[3]研究了芹素和染料木黄酮的吸收和代谢过程,文章数据表明结合型化合物难以透过肠壁吸收,但有望通过结肠中的菌群将其转化为苷元的形式再吸收"在Caco22细胞实验中表明黄酮类的亲脂性和对脂质细胞膜的亲和性与它们的吸收存在很好的相关性,而苷类与苷元相比在以上两个方面都比较差"结肠细菌产生糖苷酶!葡糖苷酸酶以及硫酸酯酶,这些酶可脱除黄酮苷的糖部分!葡萄苷酸以及硫酸盐,生成苷元由于苷元的脂溶性和分子空间结构较小,使得苷元可被小肠壁上的绒毛上皮细胞被动扩散直接吸收"
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参考文献:
[1] 葛庆华,周臻,支晓瑾,等.灯盏花素在犬体内的药动学和绝对生物利用度研究[J].中国医药工业杂志,2003,34(12):618
[2] MurotaK,TeraoJ.Antioxidativeflavonoidquercetin:implic
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[3] AndreaJD,JenniferMG,SusanDP,etal.Absorptionofque
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, http://www.100md.com
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dependentglucosetransporter[J].BiochemPharmacol,2003
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[4] 陈西敬,王广基.药物转运蛋白在药物吸收!分布和排泄中的作
用及对新药研发的意义[J].中国药科大学学报,2003,34(6)
483.
[5] 彭文兴,汪新亮.体内药物相互作用新位点2P2糖蛋白[J].中国
临床药理学杂志,2001,17(5):386.
, http://www.100md.com
[6] 钟晓刚.槲皮素逆转肿瘤多药耐药的研究进展[J].国外医学
(肿瘤学分册),2001,128(3):2022204.
[7] Yu2liLo.Relationshipsbetweenthehydrophilic$lipophi
balancevaluesofpharmaceuticalexcipientsandtheirmultidru
resistancemodulatingeffectinCaco22cellsandratintestin
[J].JournalofControlledRelease,2003,90(1):37.
[8] HUMing,CHENJune,LINHuimin.Metabolismofflavonoi
, http://www.100md.com
viaentericrecycling:mechanisticstudiesofdispositionofap
geninintheCaco22cellculture[J].thejournalofPharmacol
gyandExperimentalTherapeutics,2003,307(1):314.
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substratesofmultidrugresistance2associatedprotein[J].An
lyticaChimicaActa,2000,423(2):197.
, http://www.100md.com
[10]孔肇路.多药耐药相关蛋白的生物学特性与作用机制的研究进
展[J].中国癌症杂志,2001,11(4):376.
[11]CHENJun,LINHuimin,HUMing.Metabolismofflavonoi
viaentericrecycling:Roleofintestinaldisposition[J].thejou
nalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2003,30
(3):1228.
[12]DayAJ,CanadaFJ,DiazJC,etal.Dietaryflavonoidan
isoflavoneglycosidesarehydrolysedbythelactasesiteofla
tasephlorizinhydrolase[J].FEBSLetters,2000,468(223)
166270.
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