氧化应激与动脉粥样硬化
氧化应激(oxidative stress)是指机体在遭受各种有害刺激时,体内或细胞内自由基的产生与抗氧化防御之间严重失衡,氧化程度超出氧化物的清除,导致活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)在体内或细胞内蓄积而引起细胞毒性,从而导致组织损伤的过程。
ROS是与氧化应激密切相关的自由基,包括超氧阴离子(·O2-)、羟自由基(·OH)、过氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO·)等。正常情况下,自由基反应对于机体防御机制是必要的,自由基的产生和清除须保持平衡。但在某些病理情况下,体内自由基大量产生,同时机体的抗氧化防御能力下降,使氧化能力远远超过抗氧化能力而引发氧化应激,直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损伤,导致细胞死亡或凋亡及组织损伤,最终导致疾病的发生。ROS还可作为重要的细胞内信使来活化许多信号传导通路,间接导致组织和细胞的损伤。
低密度脂蛋白的氧化修饰是动脉粥样硬化形成的中心环节
, 百拇医药
动脉粥样硬化是一种复杂的、多因素疾病,其发病的分子和细胞学机制至今尚不明确。由于动脉粥样硬化斑块的脂核为胆固醇酯和胆固醇,因此早在1863年,Virchow提出的传统脂源性学说认为,动脉粥样硬化的发生是由于血脂水平增高促使大量脂质尤其是胆固醇进入动脉壁,并在局部沉积聚集,引起局部细胞吞噬脂质而形成泡沫细胞,最终导致动脉粥样硬化斑块的形成。
然而有研究表明,高浓度的天然低密度脂蛋白(LDL)与巨噬细胞共同孵育并不能使细胞内大量脂质堆积并诱发泡沫细胞的形成。这是因为LDL通过LDL受体(LDL-R)进入细胞后水解产生的游离胆固醇可介导负反馈机制,下调细胞内胆固醇。因此,高血脂与动脉粥样硬化形成之间必定存在中间环节,即LDL在形成动脉粥样硬化时,一定经过化学修饰过程,LDL水平升高为其化学修饰提供了丰富的修饰底物。
基础研究表明,LDL有4种化学修饰形式:氧化修饰LDL(ox-LDL)、糖化修饰LDL(Gly-LDL)、糖氧化修饰LDL(Gly-ox-LDL)以及免疫复合物修饰LDL(LDL-CIC)。对颈动脉狭窄程度与4种化学修饰的LDL水平做直线相关分析发现,Gly-LDL和ox-LDL与颈动脉狭窄有显著的相关性,其中ox-LDL与颈动脉狭窄程度具有很好的正相关关系。该结果提示,ox-LDL在动脉粥样硬化中发挥极其重要的作用。
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那么,LDL是如何被氧化修饰的呢?首先,在病理状态下,体内产生大量的ROS,ROS使LDL表面的多不饱和脂肪酸双链氧化并发生断裂,载脂蛋白B(apoB)与其交联形成共轭双烯,从而使LDL表面结构发生改变。氧化修饰后的LDL不再被LDL-R识别,而被巨噬细胞表面的清道夫受体(scavengerreceptor,SR)-A识别。与天然LDL相比,ox-LDL与SR-A受体结合更快,且不受游离胆固醇的负反馈调节,更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞。因此可以说,LDL氧化产生的氧化低密度脂蛋白是发生动脉粥样硬化的中心环节。
此外,ox-LDL还能刺激内皮细胞中多种炎性因子和黏附分子,如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间黏附分子(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等的表达,诱导单核细胞黏附和迁移进入动脉内膜,并转化为巨噬细胞;诱导内皮细胞增生和平滑肌细胞增生、移行;促进血小板黏附、聚集并形成血栓;抑制NO释放,促进血管收缩;加剧动脉粥样硬化的炎症反应等。因此,ox-LDL可通过多种途径启动和加速动脉粥样硬化的发展。
, http://www.100md.com
ox-LDL促进动脉粥样硬化斑块破裂,触发临床事件
众所周知,临床上70%~80%的临床事件是因在斑块破裂基础上形成血栓引起的。在不稳定斑块破裂基础上的血栓形成是动脉粥样硬化性疾病的病理基础。而近年来越来越多的研究表明,ox-LDL还与动脉粥样硬化斑块破裂触发临床事件密切相关。这是因为不稳定斑块与稳定斑块相比,具有一大一薄,两多两少的特点,即脂核大、纤维帽薄,胶原纤维少、平滑肌细胞少,基质金属蛋白酶(MMP)多、巨噬细胞和泡沫细胞多。其中,MMP是影响动脉粥样斑块稳定性的重要生物酶,是由巨噬细胞、平滑肌细胞、泡沫细胞、单核细胞等产生的一个含锌的酶家族。MMP能够特异性与细胞外基质结合,降解细胞外基质,促使单核细胞和平滑肌细胞迁移,进而导致斑块纤维帽降解和斑块破裂。而ox-LDL能够促进MMP的表达和活性的增加,因为MMP水平和活性主要受ox-LDL、ROS、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-1四个因素的调控,其中ox-LDL除可直接影响MMP水平与活性外,还可通过刺激TNF-α和IL-1的表达与释放,间接影响MMP水平与活性,是影响MMP水平与活性的关键因素。
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一项研究分别对急性心肌梗死、不稳定型心绞痛及健康受试者在发病第30、120、210天时抽取血样,并采用化学发光酶联免疫吸附法检测ox-LDL水平。结果显示,急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者的血清ox-LDL水平高于健康受试者。与健康受试者相比,急性心肌梗死患者的血浆ox-LDL水平在第30、120和210天时均达到显著差异;与健康受试者相比,不稳定型心绞痛患者的血浆ox-LDL水平在第30天和第210天时达到显著增加。说明ox-LDL可以作为动脉粥样硬化临床事件的重要监测指标。
抗氧化治疗成为动脉粥样硬化性疾病防治的新焦点
综上所述,氧化应激贯穿动脉粥样硬化斑块的形成、发展及斑块破裂触发临床事件的始终。因此,抗氧化治疗已逐渐成为抗动脉粥样硬化的临床新靶点。
目前用于临床的抗氧化剂主要有天然抗氧化剂和人工合成抗氧化剂两种。与人工合成的抗氧化剂相比,天然抗氧化剂的抗氧化作用具有较大的局限性,如维生素C为水溶性抗氧化剂,不易与脂质结合而发挥抗脂质氧化作用;维生素E和β胡萝卜素为脂溶性抗氧化剂,但与氧自由基为可逆性结合,其抗氧化能力较弱。因此,目前天然抗氧化剂的抗动脉粥样硬化研究多为阴性结果,而人工合成抗氧化剂的研究结果多为阳性。
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普罗布考(商品名:之乐®),又名丙丁酚,是目前可用于临床的抗氧化作用最强的人工合成抗氧化剂。普罗布考的两个酚羟基结构决定其作为断链抗氧化剂和氧离子捕捉剂的性能。酚羟基是容易被氧化的化学基团,与氧离子结合后形成稳定的酚氧基,使体内提供氧离子的氧自由基或过氧游离基被还原而失去氧化能力。多项研究表明,普罗布考可对抗脂质氧化,降低血浆ox-LDL水平,从而降低多种炎性因子和MMP的分泌与表达,抑制泡沫细胞的形成,延缓动脉粥样硬化斑块的形成发展,稳定已形成的动脉粥样硬化斑块,从而显著降低动脉粥样硬化临床事件的发生。
此外,目前临床上应用的过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPAR-γ)配体、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类均具有一定的抗氧化活性。PPAR-γ配体对NAD(P)H氧化酶有抑制作用,可减少ROS的产生,而他汀类药物可减少血管紧张素Ⅱ诱导的自由基生成。
抗氧化剂的抗动脉粥样硬化作用是肯定的,随着ox-LDL在动脉粥样硬化的发生、发展及临床事件发生过程中的地位越来越重要,加上对抗氧化剂抗动脉粥样硬化研究的不断深入,抗氧化剂在防治动脉粥样硬化方面将发挥更大的作用。, http://www.100md.com
ROS是与氧化应激密切相关的自由基,包括超氧阴离子(·O2-)、羟自由基(·OH)、过氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO·)等。正常情况下,自由基反应对于机体防御机制是必要的,自由基的产生和清除须保持平衡。但在某些病理情况下,体内自由基大量产生,同时机体的抗氧化防御能力下降,使氧化能力远远超过抗氧化能力而引发氧化应激,直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损伤,导致细胞死亡或凋亡及组织损伤,最终导致疾病的发生。ROS还可作为重要的细胞内信使来活化许多信号传导通路,间接导致组织和细胞的损伤。
低密度脂蛋白的氧化修饰是动脉粥样硬化形成的中心环节
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动脉粥样硬化是一种复杂的、多因素疾病,其发病的分子和细胞学机制至今尚不明确。由于动脉粥样硬化斑块的脂核为胆固醇酯和胆固醇,因此早在1863年,Virchow提出的传统脂源性学说认为,动脉粥样硬化的发生是由于血脂水平增高促使大量脂质尤其是胆固醇进入动脉壁,并在局部沉积聚集,引起局部细胞吞噬脂质而形成泡沫细胞,最终导致动脉粥样硬化斑块的形成。
然而有研究表明,高浓度的天然低密度脂蛋白(LDL)与巨噬细胞共同孵育并不能使细胞内大量脂质堆积并诱发泡沫细胞的形成。这是因为LDL通过LDL受体(LDL-R)进入细胞后水解产生的游离胆固醇可介导负反馈机制,下调细胞内胆固醇。因此,高血脂与动脉粥样硬化形成之间必定存在中间环节,即LDL在形成动脉粥样硬化时,一定经过化学修饰过程,LDL水平升高为其化学修饰提供了丰富的修饰底物。
基础研究表明,LDL有4种化学修饰形式:氧化修饰LDL(ox-LDL)、糖化修饰LDL(Gly-LDL)、糖氧化修饰LDL(Gly-ox-LDL)以及免疫复合物修饰LDL(LDL-CIC)。对颈动脉狭窄程度与4种化学修饰的LDL水平做直线相关分析发现,Gly-LDL和ox-LDL与颈动脉狭窄有显著的相关性,其中ox-LDL与颈动脉狭窄程度具有很好的正相关关系。该结果提示,ox-LDL在动脉粥样硬化中发挥极其重要的作用。
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那么,LDL是如何被氧化修饰的呢?首先,在病理状态下,体内产生大量的ROS,ROS使LDL表面的多不饱和脂肪酸双链氧化并发生断裂,载脂蛋白B(apoB)与其交联形成共轭双烯,从而使LDL表面结构发生改变。氧化修饰后的LDL不再被LDL-R识别,而被巨噬细胞表面的清道夫受体(scavengerreceptor,SR)-A识别。与天然LDL相比,ox-LDL与SR-A受体结合更快,且不受游离胆固醇的负反馈调节,更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞。因此可以说,LDL氧化产生的氧化低密度脂蛋白是发生动脉粥样硬化的中心环节。
此外,ox-LDL还能刺激内皮细胞中多种炎性因子和黏附分子,如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间黏附分子(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等的表达,诱导单核细胞黏附和迁移进入动脉内膜,并转化为巨噬细胞;诱导内皮细胞增生和平滑肌细胞增生、移行;促进血小板黏附、聚集并形成血栓;抑制NO释放,促进血管收缩;加剧动脉粥样硬化的炎症反应等。因此,ox-LDL可通过多种途径启动和加速动脉粥样硬化的发展。
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ox-LDL促进动脉粥样硬化斑块破裂,触发临床事件
众所周知,临床上70%~80%的临床事件是因在斑块破裂基础上形成血栓引起的。在不稳定斑块破裂基础上的血栓形成是动脉粥样硬化性疾病的病理基础。而近年来越来越多的研究表明,ox-LDL还与动脉粥样硬化斑块破裂触发临床事件密切相关。这是因为不稳定斑块与稳定斑块相比,具有一大一薄,两多两少的特点,即脂核大、纤维帽薄,胶原纤维少、平滑肌细胞少,基质金属蛋白酶(MMP)多、巨噬细胞和泡沫细胞多。其中,MMP是影响动脉粥样斑块稳定性的重要生物酶,是由巨噬细胞、平滑肌细胞、泡沫细胞、单核细胞等产生的一个含锌的酶家族。MMP能够特异性与细胞外基质结合,降解细胞外基质,促使单核细胞和平滑肌细胞迁移,进而导致斑块纤维帽降解和斑块破裂。而ox-LDL能够促进MMP的表达和活性的增加,因为MMP水平和活性主要受ox-LDL、ROS、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-1四个因素的调控,其中ox-LDL除可直接影响MMP水平与活性外,还可通过刺激TNF-α和IL-1的表达与释放,间接影响MMP水平与活性,是影响MMP水平与活性的关键因素。
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一项研究分别对急性心肌梗死、不稳定型心绞痛及健康受试者在发病第30、120、210天时抽取血样,并采用化学发光酶联免疫吸附法检测ox-LDL水平。结果显示,急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者的血清ox-LDL水平高于健康受试者。与健康受试者相比,急性心肌梗死患者的血浆ox-LDL水平在第30、120和210天时均达到显著差异;与健康受试者相比,不稳定型心绞痛患者的血浆ox-LDL水平在第30天和第210天时达到显著增加。说明ox-LDL可以作为动脉粥样硬化临床事件的重要监测指标。
抗氧化治疗成为动脉粥样硬化性疾病防治的新焦点
综上所述,氧化应激贯穿动脉粥样硬化斑块的形成、发展及斑块破裂触发临床事件的始终。因此,抗氧化治疗已逐渐成为抗动脉粥样硬化的临床新靶点。
目前用于临床的抗氧化剂主要有天然抗氧化剂和人工合成抗氧化剂两种。与人工合成的抗氧化剂相比,天然抗氧化剂的抗氧化作用具有较大的局限性,如维生素C为水溶性抗氧化剂,不易与脂质结合而发挥抗脂质氧化作用;维生素E和β胡萝卜素为脂溶性抗氧化剂,但与氧自由基为可逆性结合,其抗氧化能力较弱。因此,目前天然抗氧化剂的抗动脉粥样硬化研究多为阴性结果,而人工合成抗氧化剂的研究结果多为阳性。
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普罗布考(商品名:之乐®),又名丙丁酚,是目前可用于临床的抗氧化作用最强的人工合成抗氧化剂。普罗布考的两个酚羟基结构决定其作为断链抗氧化剂和氧离子捕捉剂的性能。酚羟基是容易被氧化的化学基团,与氧离子结合后形成稳定的酚氧基,使体内提供氧离子的氧自由基或过氧游离基被还原而失去氧化能力。多项研究表明,普罗布考可对抗脂质氧化,降低血浆ox-LDL水平,从而降低多种炎性因子和MMP的分泌与表达,抑制泡沫细胞的形成,延缓动脉粥样硬化斑块的形成发展,稳定已形成的动脉粥样硬化斑块,从而显著降低动脉粥样硬化临床事件的发生。
此外,目前临床上应用的过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPAR-γ)配体、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类均具有一定的抗氧化活性。PPAR-γ配体对NAD(P)H氧化酶有抑制作用,可减少ROS的产生,而他汀类药物可减少血管紧张素Ⅱ诱导的自由基生成。
抗氧化剂的抗动脉粥样硬化作用是肯定的,随着ox-LDL在动脉粥样硬化的发生、发展及临床事件发生过程中的地位越来越重要,加上对抗氧化剂抗动脉粥样硬化研究的不断深入,抗氧化剂在防治动脉粥样硬化方面将发挥更大的作用。, http://www.100md.com