如何兼顾高危患者他汀治疗的效益与安全性?从《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》看调脂治疗的挑战
2007年3月《中华心血管病杂志》发表的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》明确指出,调脂治疗是改善慢性稳定性心绞痛预后的重要手段之一。建议所有慢性稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗。这些建议对指导临床稳定性冠心病治疗具有重要意义。
中国人与西方人间存在明显遗传背景、环境、膳食、生活方式、体质和经济情况等差异。我国一般成人的总胆固醇(TC)水平约为180 mg/dl,较欧美人口调查平均TC水平(210 mg/dl)约低25%~30%,而HDL-C明显高于欧美人群。在调脂治疗适用人群、降脂目标、疗效和安全性上我国与欧美有无差异?欧美的研究和指南是否都适用于我国人群?以下结合最新发布的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》和《中国成人血脂异常防治指南》,从四个方面对上述问题予以讨论。
一、哪些人属于高危或极高危人群?
2001至2004年美国ATPⅢ指南确定的高危人群是冠心病,包括MI、不稳定或稳定性心绞痛、有冠脉成形术或冠脉旁路手术史或有显著缺血临床证据者;存在冠心病等危症,包括非冠脉粥样硬化性疾病(周围动脉病、腹主动脉瘤、颈动脉病包括短暂性脑缺血发作和卒中)、糖尿病、存在2种或2种以上危险因素和10年心脏事件危险>20%者。另外,美国ATPⅢ2004年补充报告根据近年临床试验结果,从高危人群中特别分出极高危人群。“极高危人群”指存在确定的心血管病并有以下4种情况之一:①多种重要危险因素,尤其是糖尿病;②严重和控制不良的危险因素,尤其是继续吸烟;③代谢综合征的多种危险因素(尤其TG≥200 mg/dl且非HDL-C≥130 mg/dl且HDL-C<40 mg/dl);④急性冠脉综合征。
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与ATPⅢ不同的是,我国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》和《中国成人血脂异常防治指南》中,“极高危”的概念仅包括确诊缺血性心血管病合并糖尿病或急性冠脉综合征两种情况。另外,《中国成人血脂异常防治指南》采纳了2001至2004年ATPⅢ中高危患者定义的部分内容,但我国指南将血压≥140/90 mmHg或接受降压药物治疗的患者合并≥3项缺血性心血管危险因素也作为等危症。
二、高危人群理想的LDL-C靶目标是多少?
美国ATPⅢ中确定的LDL-C靶目标为<2.6 mmol/L(100 mg/dl),极高危人群LDL-C<70 mg/dl是合理的。我国最新的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》和《中国成人血脂异常防治指南》采纳了美国高危人群LDL-C目标值<100 mg/dl,但认为极高危人群LDL-C<80 mg/dl更符合国际多项临床试验结果。由于LDL-C目标值的确定主要依据国外临床试验结果制定,目前尚未报告他汀治疗高危和极高危中国人群大规模临床试验中的目标值,中国冠心病二级预防研究(CCSPS)也未报告。所以上述高危和极高危患者的目标值为临床实践提供依据,仅供临床治疗参考。
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慢性稳定性心绞痛患者属于高危人群,《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》中明确指出:冠心病患者LDL-C目标值应<2.6 mmol/L(100 mg/dl);对于极高危患者,治疗目标为<2.07 mmol/L(80 mg/dl)也是合理的。
2006年ESC《稳定性心绞痛诊疗指南》与我国的指南亦有相似之处。ESC指南指出,确诊冠心病患者或持续存在多种危险因素者(10年致死性心脏事件危险>5%),调脂治疗的TC目标值为<4.5 mmol/L (175 mg/dl),LDL-C<2.5 mmol/L (96 mg/dl)。所有无禁忌证的稳定性冠心病或稳定型心绞痛患者均应接受他汀类降脂药物治疗(IA),并根据危险分层努力将血脂控制在理想水平。为了最大程度地降低心血管危险,用药剂量应参照已公布的临床试验中所用剂量。
三、如何应用他汀使高危和极高危人群LDL-C达到靶目标?
我国现有的6种他汀(阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀)尽管药代动力学和临床试验证据不同,但单用都可使LDL-C降低30%~40%,达到既往长期临床试验中大幅降低冠心病、心脏事件及死亡的目标。达到同样的降脂目标所需他汀剂量不同,将他汀剂量加倍,LDL-C下降幅度仅增加6%(所谓的6规则),此外,能否达到靶目标还取决于患者LDL-C基础水平。例如4S研究中LDL-C平均为188 mg/dl,即使用阿托伐他汀80 mg也难达到<70 mg/dl的靶目标。值得注意的是,随着他汀剂量的增大,不良反应会增加,临床上要严密监测。
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目前使LDL-C达标的另一途径是采用两种作用机制不同的调脂药物,如他汀与胆固醇吸收抑制剂小剂量联合治疗,使LDL-C更易达标,不良反应也明显减少。研究显示,阿托伐他汀10 mg加依折麦布10 mg降低LDL-C幅度相当于阿托伐他汀80 mg。2006年AHA会议上公布的一项研究显示,因肌痛而停用他汀的患者使用氟伐他汀80 mg加依折麦布10 mg联合治疗,可使LDL-C达标率提高至73%,并且不增加不良反应。该研究的另一亮点是为部分因肌痛而不能坚持他汀治疗的患者提供了一个可选择的治疗方案,也证实氟伐他汀和依折麦布联用具有出色的安全性。
四、既要达标又要安全,如何处理?
对高危和极高危患者要积极进行调脂治疗,以达到推荐的LDL-C靶目标,但必须注意监测药物安全性。从临床试验和实践来看,他汀最重要的不良反应是肌肉不良反应,影响他汀安全性的因素主要来自两方面。
一方面是患者因素,如PRIMO纳入7924例患者,结果提示,他汀类药物导致肌肉症状受多种危险因素影响:既往有用另一种降脂药物出现肌肉疼痛的病史;高肌酸激酶史或常规体力活动强度增加,有出现肌肉症状家族史;不能解释的肌肉痉挛;甲状腺功能减低(未治疗);联合使用药物的数量增加或联合应用代谢途径相同的药物。该研究涉及的4种他汀中,氟伐他汀引起肌肉症状的比例最低(表1)。因此当患者存在下列肌病危险因素如高龄(特别是年龄>70岁)、女性、体形瘦小且体质虚弱、多系统疾病(如肝肾功能低下,慢性肾功能衰竭,尤其是糖尿病引起的)、围手术期或甲状腺功能低下等时,应注意减少他汀的使用剂量或使用安全性高的他汀。
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另一方面是药物之间的相互作用。由于50%以上的药物通过CYP450 3A4代谢,药物竞争同一代谢酶可导致血药浓度升高,增高不良反应危险性。如果患者使用多种药物(尤其与吉非贝齐、环孢素、吡咯类抗真菌药伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素克拉霉素和阿奇霉素、HIV蛋白酶抑制剂、抗抑郁药奈法唑酮及维拉帕米等同时使用),饮用大量葡萄柚汁或酗酒等,选择通过其他途径代谢的药物可尽可能减少药物间相互作用。
氟伐他汀主要依赖CYP2C9代谢,与临床常用的心血管药物(如华法林、钙拮抗剂、氯吡格雷、贝特类、地高辛和烟酸等)很少产生药物相互作用,而且氟伐他汀既不是P糖蛋白的底物,也不通过糖脂化途径降解,因此与其他他汀相比,出现药物间相互作用危险低。对于需综合治疗、服用多种药物的心血管疾病患者,保障用药安全尤为重要。FDA的报告也表明,氟伐他汀引起横纹肌溶解和药物间相互作用的危险最低(表2)。由于长期应用他汀治疗才能减少心血管事件和死亡,因此,相对较安全的他汀如氟伐他汀适合达标患者长期维持治疗。
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现有证据表明,他汀类药物除抑制胆固醇合成外,还具有抗炎及抗血栓作用,进而降低心血管危险。即使对于胆固醇水平“正常”者,他汀仍具有心血管保护作用。因此,患者是否需要他汀治疗以及降脂目标的确定不仅取决于血脂水平,还取决于动脉粥样硬化病变严重程度、靶器官损害程度以及并存的危险因素。预期心血管危险越大,越应积极进行调脂治疗。结合我国胆固醇水平较欧美低25%~30%,目前将LDL-C降低30%~40%并长期使用他汀以降低心血管事件及死亡是当务之急,至于强化降脂是否能减少心血管事件还待证明。
《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》将调脂治疗的适用范围确定为所有冠心病稳定性心绞痛患者,以防治心脑血管病为最高目标。提高调脂治疗的治疗率,让那些尚未应用他汀治疗的患者尽早使用,提高血脂达标率,同时保障患者安全用药,提高生活质量,这将是今后很长一段时期内临床工作的重中之重。
(如需本文章参考文献,请与本版编辑联系), 百拇医药
中国人与西方人间存在明显遗传背景、环境、膳食、生活方式、体质和经济情况等差异。我国一般成人的总胆固醇(TC)水平约为180 mg/dl,较欧美人口调查平均TC水平(210 mg/dl)约低25%~30%,而HDL-C明显高于欧美人群。在调脂治疗适用人群、降脂目标、疗效和安全性上我国与欧美有无差异?欧美的研究和指南是否都适用于我国人群?以下结合最新发布的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》和《中国成人血脂异常防治指南》,从四个方面对上述问题予以讨论。
一、哪些人属于高危或极高危人群?
2001至2004年美国ATPⅢ指南确定的高危人群是冠心病,包括MI、不稳定或稳定性心绞痛、有冠脉成形术或冠脉旁路手术史或有显著缺血临床证据者;存在冠心病等危症,包括非冠脉粥样硬化性疾病(周围动脉病、腹主动脉瘤、颈动脉病包括短暂性脑缺血发作和卒中)、糖尿病、存在2种或2种以上危险因素和10年心脏事件危险>20%者。另外,美国ATPⅢ2004年补充报告根据近年临床试验结果,从高危人群中特别分出极高危人群。“极高危人群”指存在确定的心血管病并有以下4种情况之一:①多种重要危险因素,尤其是糖尿病;②严重和控制不良的危险因素,尤其是继续吸烟;③代谢综合征的多种危险因素(尤其TG≥200 mg/dl且非HDL-C≥130 mg/dl且HDL-C<40 mg/dl);④急性冠脉综合征。
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与ATPⅢ不同的是,我国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》和《中国成人血脂异常防治指南》中,“极高危”的概念仅包括确诊缺血性心血管病合并糖尿病或急性冠脉综合征两种情况。另外,《中国成人血脂异常防治指南》采纳了2001至2004年ATPⅢ中高危患者定义的部分内容,但我国指南将血压≥140/90 mmHg或接受降压药物治疗的患者合并≥3项缺血性心血管危险因素也作为等危症。
二、高危人群理想的LDL-C靶目标是多少?
美国ATPⅢ中确定的LDL-C靶目标为<2.6 mmol/L(100 mg/dl),极高危人群LDL-C<70 mg/dl是合理的。我国最新的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》和《中国成人血脂异常防治指南》采纳了美国高危人群LDL-C目标值<100 mg/dl,但认为极高危人群LDL-C<80 mg/dl更符合国际多项临床试验结果。由于LDL-C目标值的确定主要依据国外临床试验结果制定,目前尚未报告他汀治疗高危和极高危中国人群大规模临床试验中的目标值,中国冠心病二级预防研究(CCSPS)也未报告。所以上述高危和极高危患者的目标值为临床实践提供依据,仅供临床治疗参考。
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慢性稳定性心绞痛患者属于高危人群,《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》中明确指出:冠心病患者LDL-C目标值应<2.6 mmol/L(100 mg/dl);对于极高危患者,治疗目标为<2.07 mmol/L(80 mg/dl)也是合理的。
2006年ESC《稳定性心绞痛诊疗指南》与我国的指南亦有相似之处。ESC指南指出,确诊冠心病患者或持续存在多种危险因素者(10年致死性心脏事件危险>5%),调脂治疗的TC目标值为<4.5 mmol/L (175 mg/dl),LDL-C<2.5 mmol/L (96 mg/dl)。所有无禁忌证的稳定性冠心病或稳定型心绞痛患者均应接受他汀类降脂药物治疗(IA),并根据危险分层努力将血脂控制在理想水平。为了最大程度地降低心血管危险,用药剂量应参照已公布的临床试验中所用剂量。
三、如何应用他汀使高危和极高危人群LDL-C达到靶目标?
我国现有的6种他汀(阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀)尽管药代动力学和临床试验证据不同,但单用都可使LDL-C降低30%~40%,达到既往长期临床试验中大幅降低冠心病、心脏事件及死亡的目标。达到同样的降脂目标所需他汀剂量不同,将他汀剂量加倍,LDL-C下降幅度仅增加6%(所谓的6规则),此外,能否达到靶目标还取决于患者LDL-C基础水平。例如4S研究中LDL-C平均为188 mg/dl,即使用阿托伐他汀80 mg也难达到<70 mg/dl的靶目标。值得注意的是,随着他汀剂量的增大,不良反应会增加,临床上要严密监测。
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目前使LDL-C达标的另一途径是采用两种作用机制不同的调脂药物,如他汀与胆固醇吸收抑制剂小剂量联合治疗,使LDL-C更易达标,不良反应也明显减少。研究显示,阿托伐他汀10 mg加依折麦布10 mg降低LDL-C幅度相当于阿托伐他汀80 mg。2006年AHA会议上公布的一项研究显示,因肌痛而停用他汀的患者使用氟伐他汀80 mg加依折麦布10 mg联合治疗,可使LDL-C达标率提高至73%,并且不增加不良反应。该研究的另一亮点是为部分因肌痛而不能坚持他汀治疗的患者提供了一个可选择的治疗方案,也证实氟伐他汀和依折麦布联用具有出色的安全性。
四、既要达标又要安全,如何处理?
对高危和极高危患者要积极进行调脂治疗,以达到推荐的LDL-C靶目标,但必须注意监测药物安全性。从临床试验和实践来看,他汀最重要的不良反应是肌肉不良反应,影响他汀安全性的因素主要来自两方面。
一方面是患者因素,如PRIMO纳入7924例患者,结果提示,他汀类药物导致肌肉症状受多种危险因素影响:既往有用另一种降脂药物出现肌肉疼痛的病史;高肌酸激酶史或常规体力活动强度增加,有出现肌肉症状家族史;不能解释的肌肉痉挛;甲状腺功能减低(未治疗);联合使用药物的数量增加或联合应用代谢途径相同的药物。该研究涉及的4种他汀中,氟伐他汀引起肌肉症状的比例最低(表1)。因此当患者存在下列肌病危险因素如高龄(特别是年龄>70岁)、女性、体形瘦小且体质虚弱、多系统疾病(如肝肾功能低下,慢性肾功能衰竭,尤其是糖尿病引起的)、围手术期或甲状腺功能低下等时,应注意减少他汀的使用剂量或使用安全性高的他汀。
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另一方面是药物之间的相互作用。由于50%以上的药物通过CYP450 3A4代谢,药物竞争同一代谢酶可导致血药浓度升高,增高不良反应危险性。如果患者使用多种药物(尤其与吉非贝齐、环孢素、吡咯类抗真菌药伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素克拉霉素和阿奇霉素、HIV蛋白酶抑制剂、抗抑郁药奈法唑酮及维拉帕米等同时使用),饮用大量葡萄柚汁或酗酒等,选择通过其他途径代谢的药物可尽可能减少药物间相互作用。
氟伐他汀主要依赖CYP2C9代谢,与临床常用的心血管药物(如华法林、钙拮抗剂、氯吡格雷、贝特类、地高辛和烟酸等)很少产生药物相互作用,而且氟伐他汀既不是P糖蛋白的底物,也不通过糖脂化途径降解,因此与其他他汀相比,出现药物间相互作用危险低。对于需综合治疗、服用多种药物的心血管疾病患者,保障用药安全尤为重要。FDA的报告也表明,氟伐他汀引起横纹肌溶解和药物间相互作用的危险最低(表2)。由于长期应用他汀治疗才能减少心血管事件和死亡,因此,相对较安全的他汀如氟伐他汀适合达标患者长期维持治疗。
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现有证据表明,他汀类药物除抑制胆固醇合成外,还具有抗炎及抗血栓作用,进而降低心血管危险。即使对于胆固醇水平“正常”者,他汀仍具有心血管保护作用。因此,患者是否需要他汀治疗以及降脂目标的确定不仅取决于血脂水平,还取决于动脉粥样硬化病变严重程度、靶器官损害程度以及并存的危险因素。预期心血管危险越大,越应积极进行调脂治疗。结合我国胆固醇水平较欧美低25%~30%,目前将LDL-C降低30%~40%并长期使用他汀以降低心血管事件及死亡是当务之急,至于强化降脂是否能减少心血管事件还待证明。
《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》将调脂治疗的适用范围确定为所有冠心病稳定性心绞痛患者,以防治心脑血管病为最高目标。提高调脂治疗的治疗率,让那些尚未应用他汀治疗的患者尽早使用,提高血脂达标率,同时保障患者安全用药,提高生活质量,这将是今后很长一段时期内临床工作的重中之重。
(如需本文章参考文献,请与本版编辑联系), 百拇医药