老年性痴呆的药物治疗模式日趋多样化
由中国老年保健协会脑保健专业委员会举办的第三次全国脑功能障碍治疗模式学术研讨会于日前在北京举行。专家们就中医、西医、中西医结合、基础研究、临床用药及科学的饮食保健等进行了专题讲座，首都医科大学宣武医院神经内科张新卿主任医师详细介绍了老年性痴呆(AD)的药物治疗模式及研究趋势。
老年性痴呆(AD)的病理变化，在形态上主要表现为大脑皮质明显萎缩，以额叶、颞叶、顶叶为主；脑回萎缩变窄，脑沟增宽，脑室扩大。张新卿说，AD主要的组织病理学变化是在大脑细胞外出现了由β-淀粉样蛋白的42个氨基酸肽(Aβ-42)的亚型聚集形成的淀粉样斑块，以及在神经元内出现了由细胞微管和过度磷酸化的Tau蛋白构成的神经纤维缠结。由于β-淀粉样蛋白的产生增多或清除减少，聚集的β-淀粉样蛋白启动了一系列在神经退行性变性与痴呆发病中的病理过程，即淀粉样蛋白假说。Aβ-42的聚集导致了淀粉样斑块的形成，并启动一系列与神经元和突触功能异常、炎性反应，Tau蛋白的过度磷酸化、神经纤维缠结形成、神经元死亡、神经递质异常相关的改变，最终导致痴呆的发生。
, 百拇医药
■治疗药物种类较多
对于老年性痴呆的药物治疗，张新卿总结主要有以下几类：改善胆碱能传递药物、影响自由基代谢的药物、促代谢药物、改善血液循环药物、谷氨酸受体拮抗剂、抗精神病药物
改善胆碱能神经传递药物 这种治疗方法的理论基础是基于AD的胆碱能缺乏学说。因此，胆碱酯酶抑制剂是目前最为广泛使用的药物.对于AD患者的认知功能及非认知功能均有一定的改善作用，然而，迄今为止还没有证据表明胆碱酯酶抑制剂对AD的基本病理过程有效。
影响自由基代谢的药物 氧化自由基被认为参与了AD脑细胞的死亡过程。自由基引起Aβ沉积，与细胞膜产生反应，导致细胞内氧化过程，造成自由基释放.神经膜损伤可能是AD的病理变化的重要原因，动物实验显示维生素E可以改善AD模型大鼠的学习记忆。抗氧化剂作为AD一种治疗方法，可以减少自由基生成和对大脑的氧化损伤。因此，抗氧化剂可能有治疗AD的作用。
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张新卿还特别介绍了部分中药提取物治疗AD的进展。他说，银杏叶提取物的主要成分是银杏银杏黄酮甙和银杏内酯、白果内酯。动物试验证明，银杏叶提取物具有扩张冠状动脉和拮抗肾上腺素收缩血管的药理作用，对动脉、静脉及毛细血管有调节作用，降低血管阻力，使血流量增加；拮抗血小板活化因子，降低全血黏稠度，具有较强的抗血小板聚集作用：改善脑代谢、保护大脑免受缺氧的损害；清除自由基，抑制细胞膜脂质过氧化反应而保护细胞膜，防止自由基对机体的损害。由于其改善血液循环及抗自由基作用，除了常用于脑血管病的治疗之外，也用于老年性痴呆的治疗。
促代谢药物 这一类药物能够促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，提高注意力、学习能力及记忆力，而不是作用于某—个特定的神经介质系统。临床应用的主要依据来源于动物实验。许多动物实验表明这一类药物能够改善动物完成学习和记忆任务的能力。但在临床使用中，这类药物对AD患者认知功能的改善程度并不像动物实验结果那样令人兴奋，有人认为可能与剂量有关。
, 百拇医药 改善血液循环 在正常情况下，细胞膜具有将细胞内的钙离子泵出细胞外的功能，维持内环境的稳定。在患AD的病理情况下，这一功能受损，使细胞内钙离子超载，造成神经细胞的损伤和凋亡。钙离子拮抗刑可以抑制钙离子的超载，减轻血管的张力，预防血管痉挛，保持组织的活力，改善学习和记忆功能，延缓认知功能的下降过程。还有一些药物通过增加脑血流量促进细胞代谢.这些药物包括血管扩张药物、受体阻滞剂等。
谷氨酸受体拮抗剂 谷氨酸是中枢神经系统中的兴奋性氨基酸，谷氨酸的NMDA受体兴奋可以导致钙离子内流。在病理情况下，谷氨酸大量释放，使NMDA受体过度兴奋，钙离子大量内流，导致神经损伤。抗谷氨酸能药物通过作用于谷氨酸受体，减轻由兴奋性氨基酸过度释放引起的神经损伤，从而有助于治疗AD。美金刚是一种谷氨酸受体的非竞争性拮抗剂，根据国外的研究报道，可以延缓AD患者的认知减退。
抗精神病药物 痴呆患者常有精神症状，如兴奋躁动、情绪不稳，幻觉、妄想等症状，可酌情选用抗精神病药物，在一定程度上可以改善临床症状。氟哌啶醇、利培酮和奥氮平等，对AD患者的激越、错觉和幻觉等精神症状均有控制作用，但药物的使用剂量应慎重。抗抑郁药物能够改善痴呆患者的抑郁症状和易激惹性。
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■临床治疗多头发展
AD的药物治疗趋势有那些？张新卿认为，根据目前的研究，AD的药物将着重在阻止淀粉样蛋白合成和沉积、防止tau蛋白过度磷酸化、β肽免疫、降脂、中药治疗等方面展开。
阻止淀粉样蛋白合成和沉积 这一类药物的理论基础是基于AD发病机制的淀粉样蛋白假说。AD患者的脑组织病理变化的特点之一是β-淀粉样蛋白沉积、老年斑形成。老年斑的核心成分是Aβ，是其前体蛋白APP的酶解产物，对细胞膜，突触及轴索产生损害作用.由于γ—分泌酶和β-分泌酶在形成Aβ中的具有关键作用，干扰γ—或β-分泌酶活性、增加Aβ的清除、阻止β-淀粉样蛋白的沉积，成为寻求改变AD病程治疗的焦点，一些药物正在开发研究中。
防止tau蛋白过度磷酸化 tau蛋白过度磷酸化是神经元纤维缠结产生的主要原因.过度磷酸化的tau蛋白促进了神经元纤维缠结形成，其含量与痴呆严重程度相关。研究发现，AD患者脑内激酶与磷酸酶之间的平衡失调与tau蛋白异常磷酸化密切相关。调节这些激酶或磷酸酶，减少tau蛋白过度磷酸化，有可能用于AD的治疗。研究发现，某些化合物可对抗tau蛋白的过度磷酸化，但在临床上是否也有效有待研究。
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β肽免疫 从AD的病理机制上来说，使用Aβ衍生物活性免疫或使用人抗Aβ单克隆抗体进行被动免疫的方法，均可以增加Aβ的清除或者防止淀粉样斑块的形成.国外在对AD患者进行免疫治疗的临床研究中，由于用β-淀粉样蛋白进行免疫治疗的几例病人发生了无菌性脑膜脑炎，使得研究终止，但在免疫治疗AD方面的探索仍在进行。
降脂治疗 细胞内胆固醇含量增高能增加Aβ形成，而低胆固醇水平可以增强β-淀粉样蛋白前体的代谢。流行病学研究结果显示，降胆固醇药物可以减少痴呆的发病风险。此外，有报道降脂药物辛伐他汀可轻微改善认知功能，实际治疗效果尚需进一步证明。目前尚无可靠的证据支持该药可用于AD的治疗。
中药治疗 通过对患者进行整体调理和辨证施治对疾病进行治疗，是中医特有的优势。由于中药的成分复杂，其有效成分难于确定，使中医治疗老年性痴呆的机制研究存在一定的困难。目前多为复方制剂，需要设计严谨的、能够体现中医诊断治疗特色的大样本疗效观察。近年来国内对某些具有益智作用的中药进行了研究，动物实验结果令人振奋，临床试验正在进行中。
张新卿说，除了药物治疗以外，还可以对患者进行认知功能训练。帮助患者记住居住的环境、周围的人、新近发生的事情，训练患者的记忆力能力。如让患者看电视，然后提问电视演播的大概内容，反复询问，让患者回答。通过让患者做一些简单的分析、判断、推理训练，改善患者的思维能力。根据不同的文化教育背景选择阅读材料，让患者读书看报，鼓励患者进行语言交流，改善语言能力。选择一些带有趣味性的数学运算作业，鼓励患者计算，训练患者的计算能力等。
本报记者 熊昌彪, 百拇医药
老年性痴呆(AD)的病理变化，在形态上主要表现为大脑皮质明显萎缩，以额叶、颞叶、顶叶为主；脑回萎缩变窄，脑沟增宽，脑室扩大。张新卿说，AD主要的组织病理学变化是在大脑细胞外出现了由β-淀粉样蛋白的42个氨基酸肽(Aβ-42)的亚型聚集形成的淀粉样斑块，以及在神经元内出现了由细胞微管和过度磷酸化的Tau蛋白构成的神经纤维缠结。由于β-淀粉样蛋白的产生增多或清除减少，聚集的β-淀粉样蛋白启动了一系列在神经退行性变性与痴呆发病中的病理过程，即淀粉样蛋白假说。Aβ-42的聚集导致了淀粉样斑块的形成，并启动一系列与神经元和突触功能异常、炎性反应，Tau蛋白的过度磷酸化、神经纤维缠结形成、神经元死亡、神经递质异常相关的改变，最终导致痴呆的发生。
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■治疗药物种类较多
对于老年性痴呆的药物治疗，张新卿总结主要有以下几类：改善胆碱能传递药物、影响自由基代谢的药物、促代谢药物、改善血液循环药物、谷氨酸受体拮抗剂、抗精神病药物
改善胆碱能神经传递药物 这种治疗方法的理论基础是基于AD的胆碱能缺乏学说。因此，胆碱酯酶抑制剂是目前最为广泛使用的药物.对于AD患者的认知功能及非认知功能均有一定的改善作用，然而，迄今为止还没有证据表明胆碱酯酶抑制剂对AD的基本病理过程有效。
影响自由基代谢的药物 氧化自由基被认为参与了AD脑细胞的死亡过程。自由基引起Aβ沉积，与细胞膜产生反应，导致细胞内氧化过程，造成自由基释放.神经膜损伤可能是AD的病理变化的重要原因，动物实验显示维生素E可以改善AD模型大鼠的学习记忆。抗氧化剂作为AD一种治疗方法，可以减少自由基生成和对大脑的氧化损伤。因此，抗氧化剂可能有治疗AD的作用。
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张新卿还特别介绍了部分中药提取物治疗AD的进展。他说，银杏叶提取物的主要成分是银杏银杏黄酮甙和银杏内酯、白果内酯。动物试验证明，银杏叶提取物具有扩张冠状动脉和拮抗肾上腺素收缩血管的药理作用，对动脉、静脉及毛细血管有调节作用，降低血管阻力，使血流量增加；拮抗血小板活化因子，降低全血黏稠度，具有较强的抗血小板聚集作用：改善脑代谢、保护大脑免受缺氧的损害；清除自由基，抑制细胞膜脂质过氧化反应而保护细胞膜，防止自由基对机体的损害。由于其改善血液循环及抗自由基作用，除了常用于脑血管病的治疗之外，也用于老年性痴呆的治疗。
促代谢药物 这一类药物能够促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，提高注意力、学习能力及记忆力，而不是作用于某—个特定的神经介质系统。临床应用的主要依据来源于动物实验。许多动物实验表明这一类药物能够改善动物完成学习和记忆任务的能力。但在临床使用中，这类药物对AD患者认知功能的改善程度并不像动物实验结果那样令人兴奋，有人认为可能与剂量有关。
, 百拇医药 改善血液循环 在正常情况下，细胞膜具有将细胞内的钙离子泵出细胞外的功能，维持内环境的稳定。在患AD的病理情况下，这一功能受损，使细胞内钙离子超载，造成神经细胞的损伤和凋亡。钙离子拮抗刑可以抑制钙离子的超载，减轻血管的张力，预防血管痉挛，保持组织的活力，改善学习和记忆功能，延缓认知功能的下降过程。还有一些药物通过增加脑血流量促进细胞代谢.这些药物包括血管扩张药物、受体阻滞剂等。
谷氨酸受体拮抗剂 谷氨酸是中枢神经系统中的兴奋性氨基酸，谷氨酸的NMDA受体兴奋可以导致钙离子内流。在病理情况下，谷氨酸大量释放，使NMDA受体过度兴奋，钙离子大量内流，导致神经损伤。抗谷氨酸能药物通过作用于谷氨酸受体，减轻由兴奋性氨基酸过度释放引起的神经损伤，从而有助于治疗AD。美金刚是一种谷氨酸受体的非竞争性拮抗剂，根据国外的研究报道，可以延缓AD患者的认知减退。
抗精神病药物 痴呆患者常有精神症状，如兴奋躁动、情绪不稳，幻觉、妄想等症状，可酌情选用抗精神病药物，在一定程度上可以改善临床症状。氟哌啶醇、利培酮和奥氮平等，对AD患者的激越、错觉和幻觉等精神症状均有控制作用，但药物的使用剂量应慎重。抗抑郁药物能够改善痴呆患者的抑郁症状和易激惹性。
, http://www.100md.com
■临床治疗多头发展
AD的药物治疗趋势有那些？张新卿认为，根据目前的研究，AD的药物将着重在阻止淀粉样蛋白合成和沉积、防止tau蛋白过度磷酸化、β肽免疫、降脂、中药治疗等方面展开。
阻止淀粉样蛋白合成和沉积 这一类药物的理论基础是基于AD发病机制的淀粉样蛋白假说。AD患者的脑组织病理变化的特点之一是β-淀粉样蛋白沉积、老年斑形成。老年斑的核心成分是Aβ，是其前体蛋白APP的酶解产物，对细胞膜，突触及轴索产生损害作用.由于γ—分泌酶和β-分泌酶在形成Aβ中的具有关键作用，干扰γ—或β-分泌酶活性、增加Aβ的清除、阻止β-淀粉样蛋白的沉积，成为寻求改变AD病程治疗的焦点，一些药物正在开发研究中。
防止tau蛋白过度磷酸化 tau蛋白过度磷酸化是神经元纤维缠结产生的主要原因.过度磷酸化的tau蛋白促进了神经元纤维缠结形成，其含量与痴呆严重程度相关。研究发现，AD患者脑内激酶与磷酸酶之间的平衡失调与tau蛋白异常磷酸化密切相关。调节这些激酶或磷酸酶，减少tau蛋白过度磷酸化，有可能用于AD的治疗。研究发现，某些化合物可对抗tau蛋白的过度磷酸化，但在临床上是否也有效有待研究。
, 百拇医药
β肽免疫 从AD的病理机制上来说，使用Aβ衍生物活性免疫或使用人抗Aβ单克隆抗体进行被动免疫的方法，均可以增加Aβ的清除或者防止淀粉样斑块的形成.国外在对AD患者进行免疫治疗的临床研究中，由于用β-淀粉样蛋白进行免疫治疗的几例病人发生了无菌性脑膜脑炎，使得研究终止，但在免疫治疗AD方面的探索仍在进行。
降脂治疗 细胞内胆固醇含量增高能增加Aβ形成，而低胆固醇水平可以增强β-淀粉样蛋白前体的代谢。流行病学研究结果显示，降胆固醇药物可以减少痴呆的发病风险。此外，有报道降脂药物辛伐他汀可轻微改善认知功能，实际治疗效果尚需进一步证明。目前尚无可靠的证据支持该药可用于AD的治疗。
中药治疗 通过对患者进行整体调理和辨证施治对疾病进行治疗，是中医特有的优势。由于中药的成分复杂，其有效成分难于确定，使中医治疗老年性痴呆的机制研究存在一定的困难。目前多为复方制剂，需要设计严谨的、能够体现中医诊断治疗特色的大样本疗效观察。近年来国内对某些具有益智作用的中药进行了研究，动物实验结果令人振奋，临床试验正在进行中。
张新卿说，除了药物治疗以外，还可以对患者进行认知功能训练。帮助患者记住居住的环境、周围的人、新近发生的事情，训练患者的记忆力能力。如让患者看电视，然后提问电视演播的大概内容，反复询问，让患者回答。通过让患者做一些简单的分析、判断、推理训练，改善患者的思维能力。根据不同的文化教育背景选择阅读材料，让患者读书看报，鼓励患者进行语言交流，改善语言能力。选择一些带有趣味性的数学运算作业，鼓励患者计算，训练患者的计算能力等。
本报记者 熊昌彪, 百拇医药