聚乙二醇干扰素α-2b治疗HBeAg阳性慢性乙肝:病毒下降模式与应答的相关性
为评估聚乙二醇干扰素α-2b(PEG-IFN α-2b)治疗后的病毒下降能否预测随访结束时的持续应答(HBeAg消失),我们分析了PEG-IFN α-2b单药或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的病毒下降模式与病毒学应答的相关性。
患者和方法
在一项已报道的国际多中心、随机双盲研究中,共评估了266例HBeAg阳性慢性乙肝患者。在随机分组前的8周内,所有患者HBV DNA阳性(大于105 copies/ml),2次ALT≥2倍正常值上限。患者接受PEG-IFN α-2b单药治疗,100 μg,每周1次;或联合拉米夫定100 mg,每日1次。治疗32周后,PEG-IFN α-2b剂量减为50 μg,每周1次,患者共治疗52周,治疗结束后随访26周。在治疗开始时检测血清HBV DNA,以后每月检测1次至随访结束。应答定义为随访结束时HBeAg阴性。
结果
, 百拇医药
男性205例(77%),女性61例(23%);平均年龄35±13岁。基因A型90例(34%),基因B型23例(9%),基因C型39例(15%),基因D型103例(38%),其他基因型11例(4%)。PEG-IFN α-2b单药治疗组和PEG-IFN联合拉米夫定治疗组所有的基线参数具有可比性。PEG-IFN单药治疗组随访终点HBeAg应答率达36%,联合治疗组达35%(P=0.91)。PEG-IFN单药治疗组HBeAg血清转换率为80%,联合治疗组为83%。PEG-IFN单药治疗组HBsAg消失病例达9例(7%),联合治疗组达9例(7%,P=0.92)。
PEG-IFN α-2b单药治疗或联合拉米夫定治疗的病毒动力学
几乎所有联合治疗组患者治疗期间表现为双相病毒下降模式。在前16周治疗期内,单药治疗组的HBV DNA下降较联合治疗组明显缓慢(P<0.01)。联合治疗组患者在治疗期间所有时间点,HBV DNA平均水平都较单药治疗组明显低。由于联合治疗组在随访期间HBV DNA反弹,所以在随访终点两组HBV DNA水平差不多。
, 百拇医药
PEG-IFN α-2b单药治疗不同的病毒下降模式
我们分析了PEG-IFN α-2b单药治疗组患者病毒下降的不同模式,有123例患者可评估病毒下降的模式。根据以往的病毒动力学早期研究,我们采用治疗4周作为病毒早期下降的判定点。有5种不同的病毒下降模式:①早期下降:在治疗0~4周期间,HBV DNA下降大于1log(n=23)。②延迟下降:未达到早期下降,但在治疗4~32周期间,与基线比HBV DNA下降至少2log(n=32)。③晚期下降:未达到上述下降模式,但在治疗32~52周期间,与基线比HBV DNA下降至少2log(n=13)。④治疗后下降:未达到上述下降模式,但在治疗52周后,与基线比HBV DNA下降21og(n=11)。⑤无明显下降:在任何时间点无明显下降(n=44)。
图1显示了HBV DNA几种下降模式,随访终点HBeAg消失(应答)和HBsAg消失的百分率。早期下降患者应答率为52%,延迟下降患者为63%,晚期下降患者为38%,治疗后下降患者为27%,无明显下降患者为11%。早期或延迟下降模式的患者HBeAg消失率与晚期、治疗后下降或无明显下降模式的患者相比有显著差异(P=0.001)。
, 百拇医药
在病毒延迟下降的患者中HBeAg应答率最高,并伴有部分患者HBsAg消失(22%)和HBV DNA低于400 copies/ml(25%)。事实上,8例HBsAg消失患者中的7例(88%)和随访终点HBV DNA低于400 copies/ml的所有患者(8例)都表现为病毒延迟下降模式。病毒早期下降模式患者中仅1例HBsAg转为阴性,晚期下降和治疗后下降模式无HBsAg消失患者。
讨 论
本研究分析了266例HBeAg阳性慢性乙肝患者在接受PEG-IFN α-2b单药或联合拉米夫定治疗期间不同的病毒下降模式。在联合治疗组,只有一种HBV DNA下降模式,为双相,与以前所描述的核苷类似物治疗慢性乙肝的表现相似。在整个治疗过程中,与联合治疗组相比,PEG-IFN α-2b单药治疗组的HBV DNA下降明显减少。尽管HBV DNA下降幅度不同,但两组随访终点HBeAg和HBsAg消失率是相似的。同时观察到联合治疗组在治疗结束后的随访期间,HBV DNA明显复发。
, 百拇医药
HBV DNA延迟下降(治疗4~32周,HBV DNA下降>2log)患者较HBV DNA早期下降患者有更多机会在随访终点获得持续应答。而且,几乎所有HBsAg阴转患者(7/8例,88%)或者HBV DNA阴转(PCR法)患者(8/8例,100%)都表现为病毒延迟下降模式。以上发现都提示,早期强力地抑制HBV DNA,还不足以打破平衡,激发有效的宿主免疫应答。目前认为,使患者在长期随访后能获得持续应答,有更多机会达到HBsAg血清转换,是由于PEG-IFN α-2b的免疫调节作用,而不是源于其直接抗病毒作用。可以假设,在延迟下降模式中,治疗第1个月时中度的病毒下降是PEG-IFN α-2b直接的、部分的抗病毒作用,而以后病毒载量大量下降是免疫调节和抗病毒联合作用的结果。
患者即使表现为治疗32~52周期间病毒晚期下降模式甚至为治疗后下降模式,仍有相当大的机会达到HBeAg消失(分别为31%和27%)。因此,在所有慢性乙肝人群中建立一个PEG-IFN α-2b治疗早期就能很好预测应答的模型很困难,这与其他有关IFN或PEG-IFN的研究结果是一致的。其他的研究结果表明,主要的基线特征(治疗前低病毒载量和高ALT水平)可以预测治疗应答,而治疗期间的因素不能预测应答。
, 百拇医药
当按不同HBV基因型分析时,我们发现在PEG-IFN单药治疗早期,只有基因A型的应答者与非应答者间的病毒下降模式之间有明显区别。对于基因B、C、D型,应答者与非应答者之间都表现为HBV DNA下降,因此,用HBV DNA下降做应答预测显然是不可能的。
本研究首次阐述了PEG-IFN α-2b治疗HBeAg阳性慢性乙肝应答预测的可能性,但本研究所包括的基因B型和C型患者数相对较少,更重要的是,由于该研究是第一个PEG-IFN治疗慢性乙肝的临床试验,为减少治疗早期的停药发生率,在治疗32周后,人为将PEG-IFN α-2b剂量由100 μg减至50 μg,每周1次,这种剂量的减少可能导致应答率的降低,并因而影响了根据病毒动力学进行应答预测的准确性。
总之,与PEG-IFN单药治疗相比,PEG-IFN α-2b联合拉米夫定能获得更高的治疗期间HBV DNA下降,但不能提高随访终点的应答率(HBeAg消失)。PEG-IFN单药治疗期间存在不同的病毒下降模式。其中,延迟下降模式(4~32周期间下降2log以上)患者的HBeAg消失率和HBsAg消失率最高。此外,PEG-IFN单药治疗期间,不同基因型的应答者和非应答者的病毒下降模式是不同的。(安然摘译自Hepatology 2006, 44: 721-727), 百拇医药
患者和方法
在一项已报道的国际多中心、随机双盲研究中,共评估了266例HBeAg阳性慢性乙肝患者。在随机分组前的8周内,所有患者HBV DNA阳性(大于105 copies/ml),2次ALT≥2倍正常值上限。患者接受PEG-IFN α-2b单药治疗,100 μg,每周1次;或联合拉米夫定100 mg,每日1次。治疗32周后,PEG-IFN α-2b剂量减为50 μg,每周1次,患者共治疗52周,治疗结束后随访26周。在治疗开始时检测血清HBV DNA,以后每月检测1次至随访结束。应答定义为随访结束时HBeAg阴性。
结果
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男性205例(77%),女性61例(23%);平均年龄35±13岁。基因A型90例(34%),基因B型23例(9%),基因C型39例(15%),基因D型103例(38%),其他基因型11例(4%)。PEG-IFN α-2b单药治疗组和PEG-IFN联合拉米夫定治疗组所有的基线参数具有可比性。PEG-IFN单药治疗组随访终点HBeAg应答率达36%,联合治疗组达35%(P=0.91)。PEG-IFN单药治疗组HBeAg血清转换率为80%,联合治疗组为83%。PEG-IFN单药治疗组HBsAg消失病例达9例(7%),联合治疗组达9例(7%,P=0.92)。
PEG-IFN α-2b单药治疗或联合拉米夫定治疗的病毒动力学
几乎所有联合治疗组患者治疗期间表现为双相病毒下降模式。在前16周治疗期内,单药治疗组的HBV DNA下降较联合治疗组明显缓慢(P<0.01)。联合治疗组患者在治疗期间所有时间点,HBV DNA平均水平都较单药治疗组明显低。由于联合治疗组在随访期间HBV DNA反弹,所以在随访终点两组HBV DNA水平差不多。
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PEG-IFN α-2b单药治疗不同的病毒下降模式
我们分析了PEG-IFN α-2b单药治疗组患者病毒下降的不同模式,有123例患者可评估病毒下降的模式。根据以往的病毒动力学早期研究,我们采用治疗4周作为病毒早期下降的判定点。有5种不同的病毒下降模式:①早期下降:在治疗0~4周期间,HBV DNA下降大于1log(n=23)。②延迟下降:未达到早期下降,但在治疗4~32周期间,与基线比HBV DNA下降至少2log(n=32)。③晚期下降:未达到上述下降模式,但在治疗32~52周期间,与基线比HBV DNA下降至少2log(n=13)。④治疗后下降:未达到上述下降模式,但在治疗52周后,与基线比HBV DNA下降21og(n=11)。⑤无明显下降:在任何时间点无明显下降(n=44)。
图1显示了HBV DNA几种下降模式,随访终点HBeAg消失(应答)和HBsAg消失的百分率。早期下降患者应答率为52%,延迟下降患者为63%,晚期下降患者为38%,治疗后下降患者为27%,无明显下降患者为11%。早期或延迟下降模式的患者HBeAg消失率与晚期、治疗后下降或无明显下降模式的患者相比有显著差异(P=0.001)。
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在病毒延迟下降的患者中HBeAg应答率最高,并伴有部分患者HBsAg消失(22%)和HBV DNA低于400 copies/ml(25%)。事实上,8例HBsAg消失患者中的7例(88%)和随访终点HBV DNA低于400 copies/ml的所有患者(8例)都表现为病毒延迟下降模式。病毒早期下降模式患者中仅1例HBsAg转为阴性,晚期下降和治疗后下降模式无HBsAg消失患者。
讨 论
本研究分析了266例HBeAg阳性慢性乙肝患者在接受PEG-IFN α-2b单药或联合拉米夫定治疗期间不同的病毒下降模式。在联合治疗组,只有一种HBV DNA下降模式,为双相,与以前所描述的核苷类似物治疗慢性乙肝的表现相似。在整个治疗过程中,与联合治疗组相比,PEG-IFN α-2b单药治疗组的HBV DNA下降明显减少。尽管HBV DNA下降幅度不同,但两组随访终点HBeAg和HBsAg消失率是相似的。同时观察到联合治疗组在治疗结束后的随访期间,HBV DNA明显复发。
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HBV DNA延迟下降(治疗4~32周,HBV DNA下降>2log)患者较HBV DNA早期下降患者有更多机会在随访终点获得持续应答。而且,几乎所有HBsAg阴转患者(7/8例,88%)或者HBV DNA阴转(PCR法)患者(8/8例,100%)都表现为病毒延迟下降模式。以上发现都提示,早期强力地抑制HBV DNA,还不足以打破平衡,激发有效的宿主免疫应答。目前认为,使患者在长期随访后能获得持续应答,有更多机会达到HBsAg血清转换,是由于PEG-IFN α-2b的免疫调节作用,而不是源于其直接抗病毒作用。可以假设,在延迟下降模式中,治疗第1个月时中度的病毒下降是PEG-IFN α-2b直接的、部分的抗病毒作用,而以后病毒载量大量下降是免疫调节和抗病毒联合作用的结果。
患者即使表现为治疗32~52周期间病毒晚期下降模式甚至为治疗后下降模式,仍有相当大的机会达到HBeAg消失(分别为31%和27%)。因此,在所有慢性乙肝人群中建立一个PEG-IFN α-2b治疗早期就能很好预测应答的模型很困难,这与其他有关IFN或PEG-IFN的研究结果是一致的。其他的研究结果表明,主要的基线特征(治疗前低病毒载量和高ALT水平)可以预测治疗应答,而治疗期间的因素不能预测应答。
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当按不同HBV基因型分析时,我们发现在PEG-IFN单药治疗早期,只有基因A型的应答者与非应答者间的病毒下降模式之间有明显区别。对于基因B、C、D型,应答者与非应答者之间都表现为HBV DNA下降,因此,用HBV DNA下降做应答预测显然是不可能的。
本研究首次阐述了PEG-IFN α-2b治疗HBeAg阳性慢性乙肝应答预测的可能性,但本研究所包括的基因B型和C型患者数相对较少,更重要的是,由于该研究是第一个PEG-IFN治疗慢性乙肝的临床试验,为减少治疗早期的停药发生率,在治疗32周后,人为将PEG-IFN α-2b剂量由100 μg减至50 μg,每周1次,这种剂量的减少可能导致应答率的降低,并因而影响了根据病毒动力学进行应答预测的准确性。
总之,与PEG-IFN单药治疗相比,PEG-IFN α-2b联合拉米夫定能获得更高的治疗期间HBV DNA下降,但不能提高随访终点的应答率(HBeAg消失)。PEG-IFN单药治疗期间存在不同的病毒下降模式。其中,延迟下降模式(4~32周期间下降2log以上)患者的HBeAg消失率和HBsAg消失率最高。此外,PEG-IFN单药治疗期间,不同基因型的应答者和非应答者的病毒下降模式是不同的。(安然摘译自Hepatology 2006, 44: 721-727), 百拇医药