紫杉醇(泰素)在可手术乳腺癌辅助治疗中的地位——2007年第43届ASCO会议相关文献综述
在本届ASCO会议中,各国学者就乳腺癌基础和临床诊治研究进行了广泛和深入的交流和研讨。本文根据这届大会上报告的最新临床资料,对紫杉醇(泰素®)在可手术乳腺癌辅助治疗中的地位和角色作一阐述。
作为紫杉类药物的先驱和代表,紫杉醇(泰素)在早期乳腺癌辅助化疗中的地位和角色正不断得到巩固,但是在乳腺癌的临床和基础研究日新月异的今天,尤其在对乳腺癌的治疗个体化趋势日益明确的大环境下,其也面临极大的挑战,主要可以归纳为以下几个方面:① 专业医师和患者都需要再次明确将紫杉醇加入辅助化疗的益处;②紫杉醇的时间-剂量是否影响它的疗效,或者说每周方案是否比3周方案更有优势?③乳腺癌分子生物的指标如激素受体,Her-2状态等是否影响了紫杉醇在辅助化疗中的受益程度?④紫杉醇与其他分子靶向药物的联合使用在疗效和毒性(尤其是心脏毒性)方面的结果如何?
1. 紫杉醇辅助治疗乳腺癌的临床效益
紫杉醇(泰素)在可手术乳腺癌辅助治疗中的地位已经经过长期前瞻性的临床研究所证实。自20世纪90年代以来多项关键性随机Ⅲ期临床试验(CALGB 9344、NSABP B28、BCIRG 001和PACS 01)证实,将紫杉类药物(泰素或多西他赛)加入蒽环类方案中(联合化疗或序贯给药) 辅助化疗乳腺癌较常规蒽环类方案可进一步改善患者无病生存和(或)总生存(图1)。
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Bria等在2006年Cancer杂志上发表了紫杉类辅助治疗早期乳腺癌荟萃分析的结果,显示出含紫杉类方案较常规蒽环类方案使得疾病复发和死亡风险分别下降了14%和13%,无病生存和总生存绝对获益为3.3%和2%,差异具有明显统计学意义。
鉴于紫杉类辅助治疗乳腺癌多项阳性随机临床试验(泰素:5个试验中4个阳性试验;多西他赛:6个试验中3个阳性试验)及最新荟萃分析结果(图2),我们可以得出结论:含紫杉类特定方案(含泰素方案:AC→P;AP→CMF;FEC→泰素周疗;含多西他赛方案:TAC;FEC→T)辅助治疗早期乳腺癌可显著降低疾病复发和(或)死亡风险。
2. 紫杉醇(泰素)每周方案辅助治疗乳腺癌的疗效是否优于3周方案?
虽然荟萃分析也证实了紫杉醇在蒽环类药物基础上可以进一步提高无病生存和(或)总生存率,但作为辅助治疗原则,总要寻找最大的治愈机会。和3周方案相比,紫杉醇每周方案基于以下的理论基础:抗肿瘤和抗新生血管的作用可以在较低浓度体现,所以节律性地给药可以最大程度地提高抗新生血管的作用,而且紫杉醇周疗的可行性亦得到证实。
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在此次ASCO大会上,Sparano报告了ECOG1199研究中位随访63.8个月的最新结果。该研究入组条件为T1-3、N1-2或T2-3,N0的浸润性乳腺癌,经过乳房保留或改良根治术,无心肌梗死、充血性心力衰竭、心肌缺血或瓣膜疾病史。值得注意的是,当时也是N9831研究启动的时候,所以E1199入组的都是Her-2阴性患者。所有患者首先接受4个疗程的AC(多柔比星+环磷酰胺) 3周方案, 随后分层随机分别接受泰素175 mg/m2 3周方案(P3),泰素80 mg/m2 每周方案(P1),多西他赛100 mg/m2 3周方案(D3)和多西他赛35 mg/m2 每周方案(D1)(图3)。
在2年半的时间内共入组了5052例患者,最后4950例符合条件,中位随访63.8个月。此次随访共发生1048例复发,686例死亡。研究结果显示:
● AC序贯泰素方案与AC序贯多西他赛方案的DFS无统计学差异(P=0.61);
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● AC序贯紫杉类3周方案与AC序贯紫杉类每周方案的DFS无统计学差异(P=0.33,表1);
● 与AC序贯泰素3周方案相比,AC序贯泰素每周方案明显改善DFS (风险比为1.27,P = 0.006)和OS(图4,风险比为1.32,P = 0.01);
● AC序贯泰素每周或3周方案3/4级不良反应的发生率明显低于AC序贯多西他赛每周或3周方案,具有更好的治疗指数(疗效/毒性)(表2)。
3. 紫杉醇(泰素)联合蒽环类方案辅助化疗的疗效是否优于序贯方案?
Loesch在此次ASCO会议上报告了U.S Oncology 试验5年的疗效结果。该试验入组条件为T1-3、N1-2或T2N0或T1c、N0M0的浸润性乳腺癌。患者随机分组接受标准AC序贯泰素方案(AC→P)或泰素联合多柔比星(阿霉素)序贯泰素周疗(AP→wP)(图5)。
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该研究共入组了1830例患者,3年随访时研究组无论在无病生存率还是总生存率方面都较对照组有明显优势。5年随访时对照组和研究组发生的DFS事件数分别为149例和139例,P=0.38;而AP→wP组的5年总生存率为90%,明显优于对照组87%(P=0.04)。该研究显示出:
● 将AC方案中的环磷酰胺换成泰素没有减低疗效;
● 两组的心脏毒性相似,研究组周围神经毒性略有增加;
● AP→wP的方案在ER-、PR-和Her-2-的患者中似乎有更佳的总生存优势,值得进一步前瞻性研究予以证实(图6)。
4. 紫杉醇(泰素)辅助治疗乳腺癌的疗效是否受到激素受体状态及Her-2的影响?
乳腺癌的各项分子生物学指标在乳腺癌的自然病程和治疗决策方面的意义日益受到重视,在乳腺癌的治疗推崇“个体化”的今天,如何根据一个特定肿瘤的分子生物学特性来决定辅助治疗方案的选择是一个重要议题,也许有一天,基因芯片的检测确实可以做到对药物疗效的“先知先觉”,但今天,至少几个重要的预后和预测指标已经可以给我们在泰素辅助治疗中的敏感性做一些提示。首先看一下激素受体。CALGB 9344和NSABP B28似乎得出了相反的结论,前者支持在激素受体阴性的患者中受益更多,后者发现受体阳性的患者有轻微的优势。而将CALGB 9344资料中的Her-2状态和激素受体状态联合分析显示出:
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● 激素受体阴性患者无论Her-2状态均可从泰素序贯治疗中获益;
● 激素受体阳性Her-2也同时阳性的患者也可从泰素序贯治疗中获益,而ER阳性Her-2阴性患者无法从泰素治疗中获益(图7)。
而前述AC→P和AP→wP的对照研究(US Oncology)除证实ER阴性患者更能从泰素每周方案治疗中获益以外,还发现似乎ER、PR和Her-2“三者俱阴”的亚组获益最大。理论上ER/PR阴性的肿瘤细胞增殖速度快,所以从每周方案中获益更多是符合生物学理论的。“三者俱阴”患者的治疗具有很大的特殊性,也是容易出现耐药的亚群,是目前乳腺癌辅助治疗中最大的挑战之一,相信将该亚群作为研究对象的前瞻性临床研究会越来越多,我们会有更有力的资料来迎接挑战。
5. 紫杉醇(泰素)联合靶向药物辅助治疗乳腺癌的长期疗效和安全性
分子靶向药物在乳腺癌的治疗领域已经从晚期和转移性疾病拓展应用在可手术乳腺癌的辅助治疗中,此类药物与细胞毒性药物以序贯或联合方式应用是不可避免的。在这个过程中,长期的确证疗效以及是否会出现毒性叠加以至于影响患者的生存获益是目前另一项关注焦点。在今年的ASCO会议上,Perez更新了曲妥珠单抗联合泰素辅助治疗乳腺癌NCCTG N9831 / NSABP B31研究的结果。
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该研究的入组概况为可手术的浸润性乳腺癌,病理腋窝淋巴结阳性,Her-2阳性。对照组患者接受AC×4→T(泰素)(3周方案)×4或T×12(每周方案)辅助化疗;试验组患者在此基础上同时应用曲妥珠单抗(H)治疗(图8)。患者入组前均证实无充血性心力衰竭,缺血性心脏病和瓣膜病及未控的高血压等病史,并检测左室射血分数(LVEF)正常。
两组患者均在治疗开始后每3个月复查一次心功能直至第18个月。在中位随访期2.9年(生存患者)时,4年的无病生存率和总生存率在AC→T+H组为85.9%和92.6%,在AC→T组分别为73.1%和89.4%(图9),即曲妥珠单抗加入到AC→T中辅助治疗乳腺癌使得疾病复发和死亡风险分别降低了52%和37%,差异具有明显统计学意义。
随机到试验组的患者必须同时符合下列条件才能接受曲妥珠单抗治疗:化疗期间无心脏不适症状,化疗后的LVEF仍然在正常范围,而且如果较治疗前有降低,降低幅度不能超过15%。在每3个月随访中,因预先定义的心脏安全事件而必须中止曲妥珠单抗治疗的比例分别为1.9%, 5.3%,6.3%和2%(图10)。
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至末次随访时AC→T 组898例患者中有6例发生充血性心力衰竭(0.9%),AC→T+H 组947例中发生35例(3.9%),累计5年的充血性心力衰竭发生率差异为3.8%。其中,年龄≥50岁,合并需要药物治疗的高血压和AC化疗后LVEF值在50%~54%之间为发生充血性心力衰竭的危险因素。与对照组相比,研究组LVEF下降在18个月时有恢复趋势,和对照组之间的差异缩小,提示可能在一部分患者中曲妥珠单抗的心脏毒性是可恢复或减轻的。该研究的长期随访提示,在AC→T化疗基础上加上曲妥珠单抗确实增加了LVEF值下降的比例以及充血性心力衰竭的发生率,在临床运用时必须坚持个体化原则,综合考虑患者的肿瘤状态和充血性心力衰竭的危险因素,权衡辅助靶向治疗带来的获益和特定患者的心脏风险,以达到利益的最大化和毒性的最小化。
在今年ASCO会议就上述问题进行了集中讨论的基础上,作为可手术乳腺癌辅助治疗和转移性乳腺癌治疗的重要药物,紫杉醇(泰素)的临床运用仍然还有许多前沿问题需要进一步的研究,例如:增加剂量密度的辅助化疗方案价值如何?其他的分子生物学指标如Topo异构酶Ⅱ的表达和基因芯片的结果是否也可用于预测泰素的疗效?除了继续探讨和曲妥珠单抗联合应用以外,和新的靶向治疗如Lapatinib的联合应用前景如何等等。对于新的研究结果我们将拭目以待。
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比较 风险比 95% C.I. P值
泰素对 多西他赛 1.032 0.91, 1.17 0.61
3周方案对每周方案 1.062 0.94, 1.20 0.33
表2 紫杉类序贯治疗常见的3-4级毒性反应
P3P1 D3D1
中性粒细胞减少 4%2% 47%3%
粒缺性发热 < 0.5%1% 16%1%
感染 3%3% 13%4%
黏膜炎<0.5%0% 5%2%
疲劳 2%3% 9%11%
肌痛 7%2% 6%1%
2-4级神经病变 20%27% 16%16%
落泪 < 0.5%0% < 0.5%5%, http://www.100md.com
作为紫杉类药物的先驱和代表,紫杉醇(泰素)在早期乳腺癌辅助化疗中的地位和角色正不断得到巩固,但是在乳腺癌的临床和基础研究日新月异的今天,尤其在对乳腺癌的治疗个体化趋势日益明确的大环境下,其也面临极大的挑战,主要可以归纳为以下几个方面:① 专业医师和患者都需要再次明确将紫杉醇加入辅助化疗的益处;②紫杉醇的时间-剂量是否影响它的疗效,或者说每周方案是否比3周方案更有优势?③乳腺癌分子生物的指标如激素受体,Her-2状态等是否影响了紫杉醇在辅助化疗中的受益程度?④紫杉醇与其他分子靶向药物的联合使用在疗效和毒性(尤其是心脏毒性)方面的结果如何?
1. 紫杉醇辅助治疗乳腺癌的临床效益
紫杉醇(泰素)在可手术乳腺癌辅助治疗中的地位已经经过长期前瞻性的临床研究所证实。自20世纪90年代以来多项关键性随机Ⅲ期临床试验(CALGB 9344、NSABP B28、BCIRG 001和PACS 01)证实,将紫杉类药物(泰素或多西他赛)加入蒽环类方案中(联合化疗或序贯给药) 辅助化疗乳腺癌较常规蒽环类方案可进一步改善患者无病生存和(或)总生存(图1)。
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Bria等在2006年Cancer杂志上发表了紫杉类辅助治疗早期乳腺癌荟萃分析的结果,显示出含紫杉类方案较常规蒽环类方案使得疾病复发和死亡风险分别下降了14%和13%,无病生存和总生存绝对获益为3.3%和2%,差异具有明显统计学意义。
鉴于紫杉类辅助治疗乳腺癌多项阳性随机临床试验(泰素:5个试验中4个阳性试验;多西他赛:6个试验中3个阳性试验)及最新荟萃分析结果(图2),我们可以得出结论:含紫杉类特定方案(含泰素方案:AC→P;AP→CMF;FEC→泰素周疗;含多西他赛方案:TAC;FEC→T)辅助治疗早期乳腺癌可显著降低疾病复发和(或)死亡风险。
2. 紫杉醇(泰素)每周方案辅助治疗乳腺癌的疗效是否优于3周方案?
虽然荟萃分析也证实了紫杉醇在蒽环类药物基础上可以进一步提高无病生存和(或)总生存率,但作为辅助治疗原则,总要寻找最大的治愈机会。和3周方案相比,紫杉醇每周方案基于以下的理论基础:抗肿瘤和抗新生血管的作用可以在较低浓度体现,所以节律性地给药可以最大程度地提高抗新生血管的作用,而且紫杉醇周疗的可行性亦得到证实。
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在此次ASCO大会上,Sparano报告了ECOG1199研究中位随访63.8个月的最新结果。该研究入组条件为T1-3、N1-2或T2-3,N0的浸润性乳腺癌,经过乳房保留或改良根治术,无心肌梗死、充血性心力衰竭、心肌缺血或瓣膜疾病史。值得注意的是,当时也是N9831研究启动的时候,所以E1199入组的都是Her-2阴性患者。所有患者首先接受4个疗程的AC(多柔比星+环磷酰胺) 3周方案, 随后分层随机分别接受泰素175 mg/m2 3周方案(P3),泰素80 mg/m2 每周方案(P1),多西他赛100 mg/m2 3周方案(D3)和多西他赛35 mg/m2 每周方案(D1)(图3)。
在2年半的时间内共入组了5052例患者,最后4950例符合条件,中位随访63.8个月。此次随访共发生1048例复发,686例死亡。研究结果显示:
● AC序贯泰素方案与AC序贯多西他赛方案的DFS无统计学差异(P=0.61);
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● AC序贯紫杉类3周方案与AC序贯紫杉类每周方案的DFS无统计学差异(P=0.33,表1);
● 与AC序贯泰素3周方案相比,AC序贯泰素每周方案明显改善DFS (风险比为1.27,P = 0.006)和OS(图4,风险比为1.32,P = 0.01);
● AC序贯泰素每周或3周方案3/4级不良反应的发生率明显低于AC序贯多西他赛每周或3周方案,具有更好的治疗指数(疗效/毒性)(表2)。
3. 紫杉醇(泰素)联合蒽环类方案辅助化疗的疗效是否优于序贯方案?
Loesch在此次ASCO会议上报告了U.S Oncology 试验5年的疗效结果。该试验入组条件为T1-3、N1-2或T2N0或T1c、N0M0的浸润性乳腺癌。患者随机分组接受标准AC序贯泰素方案(AC→P)或泰素联合多柔比星(阿霉素)序贯泰素周疗(AP→wP)(图5)。
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该研究共入组了1830例患者,3年随访时研究组无论在无病生存率还是总生存率方面都较对照组有明显优势。5年随访时对照组和研究组发生的DFS事件数分别为149例和139例,P=0.38;而AP→wP组的5年总生存率为90%,明显优于对照组87%(P=0.04)。该研究显示出:
● 将AC方案中的环磷酰胺换成泰素没有减低疗效;
● 两组的心脏毒性相似,研究组周围神经毒性略有增加;
● AP→wP的方案在ER-、PR-和Her-2-的患者中似乎有更佳的总生存优势,值得进一步前瞻性研究予以证实(图6)。
4. 紫杉醇(泰素)辅助治疗乳腺癌的疗效是否受到激素受体状态及Her-2的影响?
乳腺癌的各项分子生物学指标在乳腺癌的自然病程和治疗决策方面的意义日益受到重视,在乳腺癌的治疗推崇“个体化”的今天,如何根据一个特定肿瘤的分子生物学特性来决定辅助治疗方案的选择是一个重要议题,也许有一天,基因芯片的检测确实可以做到对药物疗效的“先知先觉”,但今天,至少几个重要的预后和预测指标已经可以给我们在泰素辅助治疗中的敏感性做一些提示。首先看一下激素受体。CALGB 9344和NSABP B28似乎得出了相反的结论,前者支持在激素受体阴性的患者中受益更多,后者发现受体阳性的患者有轻微的优势。而将CALGB 9344资料中的Her-2状态和激素受体状态联合分析显示出:
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● 激素受体阴性患者无论Her-2状态均可从泰素序贯治疗中获益;
● 激素受体阳性Her-2也同时阳性的患者也可从泰素序贯治疗中获益,而ER阳性Her-2阴性患者无法从泰素治疗中获益(图7)。
而前述AC→P和AP→wP的对照研究(US Oncology)除证实ER阴性患者更能从泰素每周方案治疗中获益以外,还发现似乎ER、PR和Her-2“三者俱阴”的亚组获益最大。理论上ER/PR阴性的肿瘤细胞增殖速度快,所以从每周方案中获益更多是符合生物学理论的。“三者俱阴”患者的治疗具有很大的特殊性,也是容易出现耐药的亚群,是目前乳腺癌辅助治疗中最大的挑战之一,相信将该亚群作为研究对象的前瞻性临床研究会越来越多,我们会有更有力的资料来迎接挑战。
5. 紫杉醇(泰素)联合靶向药物辅助治疗乳腺癌的长期疗效和安全性
分子靶向药物在乳腺癌的治疗领域已经从晚期和转移性疾病拓展应用在可手术乳腺癌的辅助治疗中,此类药物与细胞毒性药物以序贯或联合方式应用是不可避免的。在这个过程中,长期的确证疗效以及是否会出现毒性叠加以至于影响患者的生存获益是目前另一项关注焦点。在今年的ASCO会议上,Perez更新了曲妥珠单抗联合泰素辅助治疗乳腺癌NCCTG N9831 / NSABP B31研究的结果。
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该研究的入组概况为可手术的浸润性乳腺癌,病理腋窝淋巴结阳性,Her-2阳性。对照组患者接受AC×4→T(泰素)(3周方案)×4或T×12(每周方案)辅助化疗;试验组患者在此基础上同时应用曲妥珠单抗(H)治疗(图8)。患者入组前均证实无充血性心力衰竭,缺血性心脏病和瓣膜病及未控的高血压等病史,并检测左室射血分数(LVEF)正常。
两组患者均在治疗开始后每3个月复查一次心功能直至第18个月。在中位随访期2.9年(生存患者)时,4年的无病生存率和总生存率在AC→T+H组为85.9%和92.6%,在AC→T组分别为73.1%和89.4%(图9),即曲妥珠单抗加入到AC→T中辅助治疗乳腺癌使得疾病复发和死亡风险分别降低了52%和37%,差异具有明显统计学意义。
随机到试验组的患者必须同时符合下列条件才能接受曲妥珠单抗治疗:化疗期间无心脏不适症状,化疗后的LVEF仍然在正常范围,而且如果较治疗前有降低,降低幅度不能超过15%。在每3个月随访中,因预先定义的心脏安全事件而必须中止曲妥珠单抗治疗的比例分别为1.9%, 5.3%,6.3%和2%(图10)。
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至末次随访时AC→T 组898例患者中有6例发生充血性心力衰竭(0.9%),AC→T+H 组947例中发生35例(3.9%),累计5年的充血性心力衰竭发生率差异为3.8%。其中,年龄≥50岁,合并需要药物治疗的高血压和AC化疗后LVEF值在50%~54%之间为发生充血性心力衰竭的危险因素。与对照组相比,研究组LVEF下降在18个月时有恢复趋势,和对照组之间的差异缩小,提示可能在一部分患者中曲妥珠单抗的心脏毒性是可恢复或减轻的。该研究的长期随访提示,在AC→T化疗基础上加上曲妥珠单抗确实增加了LVEF值下降的比例以及充血性心力衰竭的发生率,在临床运用时必须坚持个体化原则,综合考虑患者的肿瘤状态和充血性心力衰竭的危险因素,权衡辅助靶向治疗带来的获益和特定患者的心脏风险,以达到利益的最大化和毒性的最小化。
在今年ASCO会议就上述问题进行了集中讨论的基础上,作为可手术乳腺癌辅助治疗和转移性乳腺癌治疗的重要药物,紫杉醇(泰素)的临床运用仍然还有许多前沿问题需要进一步的研究,例如:增加剂量密度的辅助化疗方案价值如何?其他的分子生物学指标如Topo异构酶Ⅱ的表达和基因芯片的结果是否也可用于预测泰素的疗效?除了继续探讨和曲妥珠单抗联合应用以外,和新的靶向治疗如Lapatinib的联合应用前景如何等等。对于新的研究结果我们将拭目以待。
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比较 风险比 95% C.I. P值
泰素对 多西他赛 1.032 0.91, 1.17 0.61
3周方案对每周方案 1.062 0.94, 1.20 0.33
表2 紫杉类序贯治疗常见的3-4级毒性反应
P3P1 D3D1
中性粒细胞减少 4%2% 47%3%
粒缺性发热 < 0.5%1% 16%1%
感染 3%3% 13%4%
黏膜炎<0.5%0% 5%2%
疲劳 2%3% 9%11%
肌痛 7%2% 6%1%
2-4级神经病变 20%27% 16%16%
落泪 < 0.5%0% < 0.5%5%, http://www.100md.com