当前位置: 首页 > 新闻 > 信息荟萃
编号:11484710
向大海要药——我国海洋药物研发的现状与未来
http://www.100md.com 2007年7月12日 《中国医药报》 2007.07.12
     海洋是地球上最大的生命栖息地,是一个生物多样性即化合物多样性的世界,是海洋药物研究与开发的基础和源泉。海洋生物生活的环境极其特殊,这些特殊的环境因素和生物链之间密切相关,使得海洋生物次生代谢产物的生物合成途径和酶反应系统与陆生植物相比有着巨大的差异,从而使海洋生物具有无与伦比的、奇特、新颖的化学结构。在疾病谱快速更替而药物研发显得力不从心的今天,越来越多的科研人员把注意力转向海洋,希望从中搜索到具有全新结构和崭新作用机理的高活性、高药效先导化合物,从而为治疗各种疾病提供新的思路。

    ■海洋药物研发现况喜人

    近年来,我国海洋生物的研究与开发,包括海洋生物活性先导化合物的发现与优化;候选新药的临床前及临床研究;海洋生物基因工程及生物材料的研发等取得令人瞩目的成果。以海洋药物研究为目标导向的海洋生物资源研究已从沿海、浅海延伸到深海和极地,特别是海洋生物活性先导化合物的发现、海洋生物中代谢产物的结构多样性研究、海洋生物基因功能及其技术、海洋生物大分子的研究、海洋药物研发等,在国际上引起高度的关注。
, http://www.100md.com
    ▲海洋新药开发成果颇多

    我国目前已有多烯康、角鲨烯、河豚毒素、藻酸双酯钠、甘糖酯、烟酸甘露醇等海洋药物获国家批准上市,还有多个海洋新药进入临床研究。目前,新型抗艾滋病海洋药物“911”的研究开发,已获准进入Ⅱ期临床试验,成为我国具有自主知识产权的第一个进入临床试验的抗艾滋病海洋药物。抗肿瘤新药“K-001”也已进入临床前研究,并建立了专门的原料养殖基地。抗动脉粥样硬化新药甲壳质衍生物“916”也申报了临床研究。抗海洋碱性蛋白酶和溶菌酶的研究,已获得产酶菌最佳培养条件、液体浓缩酶的制备工艺和最佳稳定剂配方,并构建了基因库等等。抗老年痴呆症海洋新药“917”目前已进入Ⅰ期临床研究。此外,已开发成的海洋药物包括治肾衰药“肾海康”等。

    目前,从海洋生物中已分离得到脂肪酸类、丙烯酸类、苯酚类、吲哚类等具有抗菌活性的化合物,国内已开发了系列头孢菌素等海洋抗菌药物;已分离得到萜类、核苷类、生物碱类、多糖类、杂环类等具有抗病毒活性的化合物,国内市场上已有珍宁注射液、珍珠贝壳层酸性提取物等产品上市;正在开发的抗肿瘤海洋药物有硫酸软骨素、海洋宝胶囊、脱溴海兔毒素、海鞘素、刺参多糖钾注射液等药物,其中有3个药物进入临床研究,其他的处于临床前研究阶段;已研究出多种可供预防和治疗心血管疾病的海洋药物,如萜类、多糖类、多不饱和脂肪酸、肽类和核苷类等物质,均具有抑制血栓形成和扩张血管的作用,另有多种海洋生物毒素不仅具有强心作用,而且还有很强的降压作用,现对河豚毒素的抗心律失常作用研究较多;从海洋生物中提取的海星皂苷和总皂苷对胃溃疡的愈合作用优于甲氰咪胍,壳聚糖衍生物对胃溃疡的疗效确切、治愈率高,已进入临床试验。此外,近年来配伍海洋中药材治疗肿瘤、心血管等疾病的报道倍增,其中常见配伍的海洋中药材有海藻、昆布、牡蛎、石决明、乌贼骨、瓦楞子、紫菜、海参、干贝、海龙、海马、珍珠母、鲨鱼肝油、鲨鱼软骨等。
, 百拇医药
    ▲海洋生物中活性物质研究攻关有成

    近年来,国内一批天然药物研究学者联合攻关,对我国海洋生物进行了大规模的化学和生物学研究。研究内容包括海洋生物样品的采集、生物活性筛选及有效部位确定、单体化合物的分离和结构鉴定、化合物活性筛选、海洋天然产物样品库及信息库的建立等等。

    “十五”期间,我国海洋生物工作者在通过对300种海洋动植物的提取物进行与人类重大疾病相关的生物活性评价的基础上,选择出80种具有较强生物活性的海洋动植物进行系统的代谢产物结构多样性研究,应用现代色谱和波谱技术,确定了1068种海洋天然产物的化学结构,其中380种为国际上首次发现的新颖结构化合物,16种为全新骨架化合物,使我国海洋天然产物总数占国际海洋天然产物数据库(Marilet)的5%,为进一步的药物筛选提供了丰富的海洋天然化合物资源。申请和获得国家发明专利46项,发表学术论文174篇,其中SCI论文113篇。

    此外,还建立了我国第一个海洋天然产物的信息库和样品库,为我国海洋生物药用资源的系统化管理提供了平台。对1000种纯化合物的生物活性进行了测定,结果发现45种化合物对多种肿瘤细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖反应和免疫调节有显著活性;7个化合物对与2型糖尿病直接相关的蛋白质酪氨酸磷酸酯酶PTP1B有显著的抑制作用;确定4种具有新药发展前途的药物先导化合物,对其中3种进行了临床前的抗肿瘤的体内药效、毒性和药学评价,探讨了其抗肿瘤作用的机理,使其发展成具有我国自主知识产权的药物先导化合物;对1种药物先导化合物进行了无依赖强镇痛药效的新药临床前研究;对5种强抗肿瘤活性化合物进行了半合成和结构优化研究,为进一步新药开发提供了药源保证。
, http://www.100md.com
    ▲海洋生物基因工程研究日受重视

    现在,我国已建立了多种海藻类的遗传转化和发酵培养体系,通过基因工程的手段改造藻类以提高一些活性成分的表达量已成为现实。我国青岛海洋生物研究所利用藻类表达系统开展了藻胆蛋白和组织纤溶酶原激活剂(t-PA)的表达。

    海藻生物反应器技术使得利用藻类生产更多有价值化合物的研究成为国际上医药生物技术研究的前沿和热点。然而,目前人类对海藻基因组的认识相对贫乏,有关海藻来源的与次生代谢产物产生和蓄积相关的重要功能基因和蛋白质的报道很少。北京大学赵进东教授的研究小组目前已完成聚胞藻的基因组测序工作,并鉴定了其中的一些功能基因和蛋白质,对聚胞藻及相关藻类活性成分的研究和开发具有一定的理论价值和实践意义。

    开展红树植物的系统生物学研究亦已开始受到重视。中国科技大学新成立的系统生物学系在吴家睿院士的领导下,拟以红树植物为模型,开展红树植物的系统生物学研究,其目标是阐明红树植物在盐胁迫下的信号传导问题,该问题的解决也必将推动红树植物药用活性成分的研究工作。
, 百拇医药
    就多肽类或蛋白类药物的生产而言,一般可通过基因工程的手段解决药用开发过程的“药源”问题。在海洋活性多肽或蛋白质的研究中,国内已实现高效表达的重组产物有海葵毒素、藻胆蛋白以及鲨肝再生因子等,目前已进入了临床前研究阶段。

    ▲海洋微生物相关技术研究不甘落后

    现阶段,我国对海洋微生物研究的焦点集中在极端微生物和共附生微生物方面:研究人员开展了大量的极端微生物研究工作,分别从极地微生物、深海微生物和噬盐微生物中发现和鉴定了一些具有各种生物活性的天然产物;共附生微生物的研究主要集中在红树林、海绵及海洋沉积物的研究中,目前已从这些共附生微生物中分离鉴定出具有抗肿瘤、抗菌以及抗心血管疾病等作用的多种生物活性,而从海鱼肠道中分离到的一些共附生微生物已被成功用于二十碳五烯酸(EPA)的生产。

    现代生物技术在海洋微生物研究领域内的应用主要体现在利用各种分子标记技术、荧光原位杂交技术(FISH)以及系统进化分析手段等开展海洋微生物种质资源的鉴定,以及利用宏基因组研究技术开展活性代谢产物的生产方面。利用基于16SrRNA序列分析基础上的系统进化分析以及FISH技术在海洋微生物的分类、进化以及微生物群落的研究方面取得了长足的进展,也为这些微生物在不同生态环境和宿主体内的分布带来了新的认识。宏基因组技术是目前解决难培养海洋微生物天然活性成分的研究以及“药源”问题的一个重要途径。利用本方法已成功实现聚酮类化合物以及非核糖体多肽在异源宿主菌链霉菌中的表达。
, http://www.100md.com
    ▲海洋生物资源调查引人注目

    鉴于陆生资源的日益匮乏,进入20世纪60年代后,世界各国的药物学家把目光转向了海洋,在全球范围内兴起了“向大海要药”的热潮。由国家海洋局组织中国海洋大学主持的“908专项”计划,开展了我国近海海洋生物的系统调查。“908专项”中的“海洋药用生物资源”项目颇为引人注目,它正是针对目前海洋药物研究开发中存在的问题,首次对我国海洋药用生物资源进行的全面、系统、大规模的调查评价,也为编纂当代海洋药物专业辞书《中华海洋本草》提供第一手资料。

    ▲海洋生物材料研究蓬勃展开

    我国研究人员利用甲壳质多糖为基本材料,通过组织工程技术进行了角膜和新型骨组织支架材料的研究:筛选出4种符合应用试验的细胞贴附生长用膜支架;研制出膜支架成型加工装置,并制定了质量标准;建立了角膜内皮细胞培养方法;对36只新西兰兔分批进行角膜下膜片植入实验,结果不产生免疫原性,膜片在3个月基本被分解吸收;制定了该膜片的质量标准并送交国家食品药品监督管理局审批。而人工活性骨组织支架材料的研制,初步证明该材料具有良好的组织相容性,力学性能完全达到骨组织支架材料的要求;其质量标准制定及生物学评价试验正在进行中。
, http://www.100md.com
    ■提速海洋药物研发任重道远

    近十多年,随着分析化学、有机化学、化学生物学、分子生物学技术的发展和各学科之间的相互交叉和推动,使我国天然产物化学的研究和发展面临着前所未有的挑战和机遇。而海洋天然产物化学研究的两大任务,即从天然生物资源中发现具有特殊、新颖的化合物结构骨架,为有机合成化学家和药物学家提供新的结构模式,和从天然生物资源中发现具有特殊的生物活性化合物,并进一步发展成药物先导化合物,仍然是今后研究的主题方向。其关键在于如何充分应用交叉学科的合作和现代发展的新技术,走出一条新的研究途径。

    ▲发现新颖结构化合物迫在眉睫

    海洋生物由于生存环境的特殊性,可产生大量具有特殊结构的新颖化合物,并具有特殊的生物活性。我国在该领域的研究仅累积了初步的工作基础,有待于大力的投入和国家的系统规划研究。当前,还迫切需要建立以化学分类学为导向的现代快速化学分离纯化技术,对我国陆海动植物进行系统的化学归类和分离;需要建立非常用中药的同科属和相关科属生物的系统化学信息库。传统的天然产物的提取分离和结构测定已面临技术革命的挑战,如何建立快速的分离和确定新天然产物结构技术,提高天然产物的研究效率,是天然产物化学研究需要探讨的技术问题。探讨以色谱-NMR-MS/MS的联机技术的研究方法,快速发现结构新颖的海洋天然化合物,也应是我国化学工作者努力的方向。应用生物培养和合成技术是产生新天然化合物的另一途径,开展对海洋天然生物大分子的研究,包括生物大分子的分离纯化及其方法学、大分子的结构及其方法学、大分子的功效及其构效关系的研究,也将是天然产物化学家的又一新的研究方向。
, 百拇医药
    ▲发现生物活性先导化合物至关重要

    以生物活性筛选为导向的化学分离已成为近年天然产物化学的常规研究方法。若能采用色谱-高通量筛选的联机技术,将快速确定提取部位在HPLC指纹谱中的生物活性变化曲线,锁定高生物活性分子群或高活性化合物峰,快速确定天然产物提取部位中的生物活性成分或分子群。近年发展的基因组芯片、蛋白组芯片、受体色谱柱与分离色谱的结合技术,将加速活性天然化合物的研究和新药先导化合物的发现。此外,为了迎和现代高通量筛选的速度,避免重复研究的人财浪费,应组织课题快速建立我国的天然产物的信息库和样品库,以快速筛选对重大疾病产生功效的先导化合物。

    ▲开展海洋中药现代化研究不容忽视

    海洋中药系指以中医药理论为指导的传统海洋药物。目前我国以海洋生物制成的单方药物有22种,以海洋生物配伍其他药物制成的复方中成药有152种,海洋中药的研发已逐渐形成产业。如应用于临床的双海止咳膏、复方褐藻酸胶囊、海力特、复方全牡蛎胶囊、海珍玉液、珍珠精母口服液、海蛇祛风湿灵胶囊、海蛇海龙口服液等,在临床上发挥了重要作用。近年,我国海洋生物研究的另一侧重点就是海洋中药的现代化研究,从藻类中提取得到具有抗艾滋病活性的创新药物聚甘古酯,可认为是海洋中药现代化研究的具体例子之一。

    应用我国丰富的海洋资源,结合中医药的悠久用药历史和宝贵临床经验,动员各学科科研工作者,利用现代生物技术方法和仪器设备,研制开发临床急需的新型药物,是广大海洋科技工作者和医药研究工作者面临的共同任务。

    (林文翰), http://www.100md.com