间断呕吐12年、腹水10年
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病历摘要
患者,女,28岁。因“间断呕吐12年”来我院就诊。患者12年前(1994年)无明显诱因出现呕吐,非喷射性,10~20余次/日,10~20 ml/次,不伴恶心。初为胃内容物,后为胆汁。当地检查无异常发现。补液治疗数日后可缓解。缓解期无不适,工作生活如常,未复查。以后呕吐无诱因不定期发作,补液治疗数日后均可缓解。
分析讨论
呕吐可由多种病因引起。按发病机制可分为:(1)反射性呕吐:如咽部受刺激、胃肠和肝胆胰疾病、腹膜及肠系膜疾病、全身疾病等;(2)中枢性呕吐:如颅内感染、脑血管病、颅脑损伤、癫痫、用兴奋呕吐中枢的药物、全身疾病引起的脑水肿、颅压升高等,多为喷射性。
结合该患者病史及呕吐表现,可基本排除中枢性呕吐及反射性呕吐中咽部刺激部分。该患者一般情况好,呕吐为突然发作,非喷射样,频率高,每次呕吐量少,普通补液即可缓解,缓解期无任何不适,用一般器质性疾病难以解释。
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1996年患者症状发作时偶行腹部B超(BUS)检查,示“腹盆腔少量积液”;缓解期复查无异常发现。遂于发作期因“呕吐伴腹盆腔积液”行剖腹探查术。术中除见少量约300 ml淡黄色清亮腹水(未送检)外,无特殊阳性发现,行“阑尾切除术”。术后呕吐症状仍间断发作,仍为发作时伴少量腹水,呕吐缓解期腹水消失,未进一步诊治。4年前,自觉发作前有下腹隐痛,无排气、排便停止,腹部包块和发热,腹部BUS仍为“少量腹腔积液”,曾予“抗生素”治疗1周左右,症状可缓解,复查腹部BUS正常。
病程中出现腹水!是巧合还是呕吐的伴随症状?结合病史,腹水随呕吐的发生和缓解同步出现和消失,考虑腹水为一伴随症状。
一般来说,腹水成因往往源于:肝脏及门脉系统疾病、腹膜疾病、心血管系统疾病、肾脏疾病、营养缺乏、淋巴系统疾病、女性生殖系统疾病、腹腔脏器破裂及其他(黏液性水肿、Meig综合征等)。该患者腹水间断发作,无任何器质性疾病史,外院剖腹探查也未发现腹腔脏器异常,不能确定其成因。外院腹穿后亦未送检腹水,不能了解腹水性质。但就患者病情及腹水外观而言,漏出性腹水可能性大。患者病程中曾予抗生素治疗,但其病史中无明确感染表现,抗生素疗程1周,与其既往病程类似,故缓解可能与抗感染治疗无关,为其自然病程。
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患者入院前2个月口服避孕药后症状发作较前频繁,从1~3次/年增至1次/20天,并伴一次肢端肿胀,无憋喘及呼吸困难。当地BUS提示:“少量腹腔积液”。补液治疗数日后可好转。当地多次行血尿便常规、肝肾功能、血糖和血脂、甲状腺功能检查均正常。妇科检查无异常。为进一步诊治来我院。
患者既往无肝炎、结核、高血压、糖尿病等病史。偶有颜面、四肢、会阴水肿12年,近5年有四肢及头部阵发性肿胀2~3次,为非对称性及非凹陷性水肿,可自行缓解,与季节无关。水肿无任何伴随症状,未做检查。无药物过敏史。无家族同类病史。
自述工作不紧张,家人关系和睦,体重无明显改变。
症状加重与避孕药是否相关?肢端肿胀是否为一新的伴随症状?
水肿的成因有:(1)全身性水肿 主要有心源性水肿、肾源性水肿、肝源性水肿、营养不良性、黏液性、经前期紧张综合征、药物性、特发性及其他等;(2)局部性水肿 由于局部静脉、淋巴回流受阻或毛细血管通透性增加所致。如局部炎症、肢体静脉血栓形成、过敏、丝虫病等。
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该患者水肿特点类似血管神经性水肿。其与呕吐、腹水和腹痛发作似并不平行。二者是否相关?
门诊查体:一般情况好,略胖,皮肤巩膜无黄染,浅表淋巴结未及肿大;腹平软,肝脾不大,未及异常包块,无压痛和反跳痛,肠鸣音不亢进,移动性浊音(-)。
因就诊时患者一般情况好,不愿行常规检查,遂嘱其症状再发后来诊。2周后症状再发半天来院。
入院时查体:T 37℃,P 88/min,BP 138/82 mmHg,一般情况可,神志清,精神欠佳。躯干、四肢、颜面均未见肿胀;心肺未见异常;腹平软,肝脾未及,左下腹压痛(+),反跳痛可疑,未触及包块,移动性浊音(-),肠鸣音弱。
血常规:Hb 147 g/L,WBC 9.74×109/L,N 91.8%,E 0%,L 7.4%,PLT 338×109/L;血生化检查正常;腹部B超:子宫后方少量积液;胆囊窝少量积液;肝胆胰脾肾未见异常。
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患者阵发性呕吐、腹痛、腹水,有血管神经性水肿的可疑病史,经与变态反应科共同会诊,考虑诊断可能为遗传性血管性水肿(HAE),亦称为C1酯酶抑制物(C1INH)缺乏症。HAE是一种罕见的常染色体显性遗传病,多为杂合体方式遗传,有家族史(但也有约20%无家族史),约50%~75%的患者在12岁前发病(5岁前发病约占40%,偶可有1岁前发病个案)。全球发病率约为1/1万~5万。该病于1888年由William Osler首次描述,此后100年内国外陆续报告了500余例。1963年 Donalson和Evans证实其为血液和组织中C1INH水平下降或活性降低所致,故被称之为C1INH缺乏症,其病变基因位于11q11~q13.1。
C1INH缺乏症临床表现多为发作性、局限性、非凹陷性、无痛性、非瘙痒性、非红斑性皮肤及黏膜水肿,主要累及肢体、颜面、上呼吸道及胃肠道等组织疏松处(眼脸、嘴唇、外生殖器),影响其真皮深部及皮下组织小血管。外伤、拔牙(约占诱因的50%),用雌激素和ACEI、精神紧张均可诱发;累及肠道可出现腹痛/绞痛、恶心、呕吐及水样泻;累及上呼吸道时可引起喉头水肿及(或)窒息。肿胀于几小时内逐渐发作,12~36小时达高峰,1~3天自行缓解;30%患者可因突发喉水肿窒息而亡。约2/3的患者可因黏膜水肿出现发作性腹痛、腹胀、呕吐及不能排气等肠梗阻的表现。有消化道症状时行钡餐造影可发现黏膜下水肿、皱襞增厚或消失。症状消失后影像学正常。内镜下可见到胃黏膜糜烂、充血、水肿、明显膨隆,类似黏膜下肿瘤。组织学检查一般为中度炎性细胞浸润,均非特异性改变。Farkas等对一组C1INH缺乏症的患者行腹部B超检查,发现80%的患者有肠黏膜增厚,所有患者均出现过一过性腹水。
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推测其腹水成因为: C1INH缺陷可使缓激肽、激肽均增加,毛细血管后静脉内皮细胞屏障功能异常,导致微血管通透性增高,但不伴有炎性反应,亦无过敏性介质参与,因而其急性发作时对抗组胺药及肾上腺素治疗均无反应,类固醇类药物也可能无效。
仅以或伴发消化系疾病表现的C1INH缺乏症往往被误诊为急腹症,甚至行手术治疗。我院也曾报告1例以腹痛、腹水为表现的家系。
当患者症状发作时,其血清补体C4水平往往下降,而C3稍下降,总补体的活性(CH50)会降低。故C4和CH50的测定可作为C1INH缺乏症的筛选试验和治疗监测指标,但正常不能排除该症。C1INH含量测定〔含量通常低下,少数(10%~20%)亦可正常偏高,但电泳移动减慢)是诊断C1INH缺乏症的重要依据。另外可行C1INH功能试验;部分患者可通过基因检测明确病变。
患者症状发作时在当地医院未行各种消化道辅助检查,无法了解其病发时消化道黏膜情况。拟诊C1INH缺乏症后,首先进行了下述检查:血清类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)、抗可提取性核抗原(抗ENA)、ds-DNA均(-);血清lgE、phad、fx5过敏原试验均(-)。
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排除了结缔组织病及过敏性疾病。
但该患者补体及C1INH定量及功能检查均明显异常。补体检查2次:分别为C3 116 mg/dl、192 mg/dl(60~150 mg/dl), C4 6.5 mg/dl、6.33 mg/dl(12~36 mg/dl),CH50 8.8 U/ml、10.8 U/ml(26~55 U/ml);补体定量实验3次:C4<0.054 g/L、<0.054 g/L、0.061 g/L(0.1~0.4 g/L),C1INH 0.052 g/L、0.085 g/L、0.092 g/L(0.21~0.39 g/L); C1INH功能实验3次: UC1INH 0.18/ml、0.25/ml、0.12/ml(0.70~1.30/ml)。
结合患者病史、症状、体征及补体、C1INH定量及功能检查,确诊为“C1酯酶抑制物缺乏症”。
C1INH缺乏症通常可分为2型:I型约占85%,系机体C1INH合成障碍所致,其血浆C1INH水平下降;II型约占15%,系机体C1INH功能缺陷所致,此型血清中C1INH水平在正常范围或更高,但功能异常。
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故该患者为I型。
C1INH缺乏症是目前惟一能通过治疗而得到控制的遗传性补体缺失性疾病。根据病情可进行以下三种处理:
1. 水肿发作时的紧急治疗
发生急性喉头水肿时,可予C1INH聚合物(我国暂无该药)、新鲜冷冻血浆、用大剂量丹那唑、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)治疗,必要时行气管插管或切开。
2. 短期预防性治疗
即将接受手术(如拔牙、扁桃体切除术、内镜手术)前的预防性处理,必须于术前予以丹那唑、雄激素、抗纤溶药、新鲜冷冻血浆提高C1 INH水平,抑制纤溶酶活性。
3. 长期预防性治疗
对于发作频繁,有喉头水肿及反复发作剧烈腹痛的患者,可持续予雄激素、抗纤溶药物(6-氨基乙酸、止血芳酸、凝血酶)、外源性C1 INH浓缩制剂等治疗,使其C1 INH维持一定水平。禁忌证为:(1)未满16岁的青少年患者;(2)妊娠哺乳期妇女;肝功能不正常者。
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4. 另外,Rais等人报告幽门螺杆菌可能是复发性C1INH缺乏症的主要原因。故幽门螺杆菌根治可能对控制C1INH缺乏症发作有一定意义,尚需进一步研究证实。
服药过程中需注意丹那唑的副作用。
该患者确诊后予丹那唑600 mg/d治疗,之后腹痛、肿胀未再发生,一般情况良好。已规律减药,目前已减量为丹那唑200 mg/d,疗效较好。
该患者虽无明确家族史,但有比较典型病史,发作期及缓解期血清补体水平、总补体的活性、C1INH含量均明显下降,C1INH功能明显减弱,故诊断明确。所幸其仅出现了消化道症状,未发生喉头水肿,虽然确诊较迟,但生命无忧。
点 评
北京协和医院自上世纪末的15年内发现了近40个家系200余例C1INH缺乏症患者,约半数左右以消化道症状为表现的患者伴有腹水,国内资料尚短缺。该患者曾因长期间断发作不明原因的呕吐、腹水和腹痛在当地行“剖腹探查+阑尾切除术”。故临床医师在腹痛和腹水的鉴别诊断中,如果有水肿症状伴随,应考虑C1INH缺乏症的可能性,以免误诊或漏诊。(朱峰), 百拇医药