反复自发性鼻衄、头晕、胸闷
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病历摘要
患者女,73岁。因反复自发性鼻衄60年,头晕、胸闷23年,加重2周收住我科。患者于60年前开始常在无明显诱因下出现鼻衄,同时发现指尖、口腔黏膜毛细血管扩张。23年前因头晕、胸闷到门诊查血压160/100 mmHg,诊断为“高血压病”并进行降压治疗,先后服用过“尼群地平、硝苯吡啶控释片、苯那普利、氯沙坦、吲哒帕胺、螺内酯”等药物,血压控制在130~150/70~90 mmHg之间,但头晕、胸闷时有发生,血压偶尔达190/120 mmHg。9年前经脑MRI诊断为“腔隙性脑梗塞”后加服尼莫地平,近1年来服用氯吡格雷片。入院前2周症状加重,伴上三层搂时感气短,入院当天鼻衄不止,左侧鼻腔已在五官科进行了2次填塞压迫止血。患者50年前诊断为“慢性胃炎”,时常服用胃药,10年前诊断为“2型糖尿病”,服用格列齐特或格列喹酮、阿卡波糖后空腹和餐后血糖基本正常,5年前曾诊断“支气管哮喘”。
患者家族5代45人中10人有反复自发性鼻衄和指尖、口腔黏膜毛细血管扩张现象。其祖母死于“心脏病”,父死于“脑溢血”。其父、2个兄弟和2个姐妹有“高血压”和“糖尿病”。
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入院查体 血压120/65 mmHg,脉搏88次/分,自动体位,左侧鼻腔内可见填塞止血用的纱布。手指尖、口腔黏膜可见鲜红色团状毛细血管扩张,直径1~3 mm,压之可退色。
实验室检查 血常规和凝血全套正常,尿红细胞(+);粪便潜血(+);空腹血糖和胰岛素分别为:6.0 mmol/L和20.10 mIU/L,餐后血糖7.8 mmol/L、糖化血红蛋白6.3%;心、肝、肾功能的各项指标正常。血电解质正常;血甘油三酯2.0 mmol/L,血总胆固醇4.1 mmol/L,高密度脂蛋白0.8 mmol/L,低密度脂蛋白2.4 mmol/L;血浆肾素活性(卧位)1.90 μg/1h(正常0.05~0.79 μg/1h),血浆醛固酮(卧位)257.70 ng/L(正常59.50~173.00 ng/L);血甲状腺功能检查:促甲状腺激素(TSH)27.28 mIU/L(0.35~5.60 mIU/L);复查TSH 16.28 mIU/L,T3、T4、FT3、FT4、TG抗体和TM抗体均在正常范围内。
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胸部X线片示:主动脉硬化,左心室轻度增大;心脏彩超:左室前间壁运动梢减弱,未发现明显的肺动静脉瘘。泌尿系彩超:右肾局部血管扩张并小动静脉瘘。甲状腺超声:甲状腺多发结节伴钙化。胃镜示:胃毛细血管扩张并出血(图1,给予内镜下高频氩气治疗术),慢性萎缩性胃炎,十二指肠球部溃疡(A2期);脑MRI复查:腔隙性脑梗塞。
临床主要诊断为:遗传性出血性毛细血管扩张症、高血压病3级(极高危)、腔隙性脑梗塞、高血压性心脏病、心功能Ⅱ级、2型糖尿病、高醛固酮血症、冠状动脉硬化性心脏病待排、亚临床性甲状腺功能减退、慢性萎缩性胃炎和十二指肠球部溃疡。
诊治经过
遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)是一种常染色体显性遗传的血管异常性疾病。按Shovlin临床诊断标准(符合下列三项者可诊断):① 鼻出血:有自发和反复的鼻出血(夜间鼻出血更要高度考虑HHT);② 多发性皮肤或黏膜的毛细血管扩张:位于特征性部位,包括唇、口腔、手指和鼻等处;③ 内脏动静脉畸形:是由于动静脉之间缺乏毛细血管而直接相连所致,可以表现在肺、脑、肝、肾、胃肠道、肾和骨等部位;④有家族史 该家系临床HHT诊断患者有10例(图2),家系临床诊断更符合HHT2型。目前人们一般认为,位于第12号染色体的活化素受体激酶1(ALK-1)基因是HHT 2型的致病基因,其中ALK-1基因3、4、7、8号外显子是HHT 2的常见突变区,我们对先证者ALK-1基因3、7、8号外显子进行扩增测序。结果发现,其第3外显子145鸟嘌呤碱基缺失(del G145),引起移码突变(frameshift+Stop:×53)见图3;第7、8外显子测序结果未见异常突变位点。因此,可确定ALK-1基因第3外显子145鸟嘌呤碱基缺失引起的移码突变是本例HHT2患者的致病基因。
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该患者虽然存在多项心血管病的危险因素,但由于存在鼻、胃和肾多处不同程度的出血,为此,除治疗糖尿病和保护胃、十二指肠药物外,停用了所有具有血管扩张和抗凝作用的药物(如钙拮抗剂、硝酸酯类和氯吡格雷),用螺内酯20 mg,bid和吲哒帕胺1.25 mg,qd 进行降压治疗,同时服用左甲状腺素钠和曲美他嗪改善症状。经过2周治疗患者好转出院。
讨 论
ALK-1基因编码区由9个外显子组成,基因组全长>15kb,编码ALK-1蛋白。据国外文献报道ALK-1有123种突变,涉及2~10个外显子,单外显子3就有22种突变形式,包括错义、无义突变和缺失或插入突变,这些突变可能引起ALK-1受体的信号缺陷,但每种突变对于每个家系都是特有的。关于本例先证者ALK-1基因第3外显子145鸟嘌呤碱基缺失,引起移码突变,导致第53密码子为UAG终止密码子,其必然翻译出被删节、有缺陷的蛋白质。2002年国外Olivieri曾报告过这种突变方式,但在国内尚未见这种突变方式的报告。
Gallitelli等对2000-2004年HHT中心确诊的139例HHT复习发现,有35%的患者至少有1种急性并发症,总共有93次就诊于急诊科,其中63.4%急诊原因是鼻出血和胃肠道出血,当然也有脑、肺、心脏和肝脏病变。
本例患者存在多项心血管病的危险因素,同时又存在鼻、胃和肾多处不同程度的出血。患遗传性出血性毛细血管扩张症的同时,伴随血栓栓塞性疾病或常见心血管病危险因素者,对我们医师是一种挑战,因为HHT是一种慢性病,经常发生鼻衄会影响患者的生活质量,而血管畸形又有可能突然引起危及生命的出血,因此医师应该对HHT患者加以重视,治疗时要权衡利弊,抓住主要矛盾,即要避免病情恶化,又要兼顾并发症和(或)伴随症的处理,同时还要注意对患者家系的调查。, 百拇医药