进展期肾癌靶向治疗进展
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进展期肾癌的靶向治疗(包括与靶向治疗相关的生物学指标研究)是本届ASCO年会的热点之一。
靶向治疗获多项突破性进展
贝伐单抗联合干扰素受到关注
贝伐单抗(BEV)为抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体。Escudier报告了一项评价BEV联合干扰素一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床试验结果。649例肾透明细胞癌术后存在转移的患者(KPS评分>70分且无中枢转移)被随机分组,接受干扰素或干扰素联合BEV治疗。治疗1年后,与干扰素单独治疗组相比,联合治疗组的无进展生存期(PFS)显著延长(10.2对5.4个月),客观有效率显著增高(30.6%对12.4%),且有生存获益的趋势(P=0.067)。这是迄今规模最大的抗VEGF单克隆抗体一线治疗转移性肾癌的临床试验,其结果很可能对未来转移性肾癌的治疗方案选择产生影响。
一项Ⅱ期临床试验评估了低剂量白介素2(IL-2)联合BEV治疗转移性肾癌的效果。11例患者在接受IL-2联合BEV治疗后,1例部分缓解(PR),5例疾病稳定(SD)且肿瘤均有缩小并超过3个月。虽然目前该研究还没有得出生存的数据,但上述结果无疑增强了我们对靶向药物联合免疫治疗的信心。
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多靶点酪氨酸激酶抑制剂仍是最大热点
多靶点酪氨酸激酶抑制剂具双重抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞生长。目前已上市的有索拉非尼和舒尼替尼,其他还有axitinib等尚处于临床试验阶段的药物。
索拉非尼 索拉非尼仍是转移性肾癌治疗的最大亮点。北美索拉非尼治疗进展期肾癌(ARCCS)的扩大临床试验共纳入2488例患者(78%为透明细胞癌),其中约近一半先前接受过干扰素、IL-2及BEV治疗。结果显示,无论是对于透明细胞癌,还是对于乳头状肾细胞癌及肾嫌色细胞癌,无论是作为一线还是二线治疗,疾病控制率均为74%~95%。上述各亚组(包括65岁以上患者亚组)的毒副作用数据均与整体人群数据相似。3/4级不良反应主要为手足综合征(7.2%)、疲乏(5.3%)、高血压(4.4%)和皮疹(4%)。在可评价的921例一线患者中,完全缓解(CR)、PR、SD和疾病进展率分别为0.1%、4.1%、78.8%和16.9%,不良反应发生率与其他Ⅲ期临床试验报道的类似。
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在Szczylik等的另一项Ⅱ期临床试验中,189例患者被随机分配接受索拉非尼(400 mg/次,2次/d)或干扰素治疗,两组的有效率分别为15%和9%,疾病控制率分别为79%和64%,中位PFS分别为5.7个月和5.6个月。试验的另一部分,患者若病情进展,则索拉非尼加量至600 mg/次、2次/d或从安慰剂组进入索拉非尼组,这部分患者的中位PFS分别为3.6个月和5.3个月。进一步分析显示,索拉非尼在疾病控制与不影响生活质量方面较干扰素有着独特的优势,而交叉进入索拉非尼组的患者在PFS方面仍能够获益。
大会还公布了TARGET研究的终期结果。2005年5月,安慰剂组48%的患者交叉接受了索拉非尼治疗。在TARGET交叉试验16个月后的总生存(OS)分析中,两组的OS无显著性差异(17.8对15.2个月,P=0.146)。但若去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素,则索拉非尼组的中位生存期显著长于安慰剂组(17.8对14.3个月,P=0.0287)。
, 百拇医药 在索拉非尼治疗进展期肾癌的剂量递增Ⅱ期临床试验中,44例转移性透明细胞癌患者先接受索拉非尼400 mg/次、2次/d治疗,4周后如能耐受,则增至600 mg/次、2次/d,4周后如仍能耐受,则增至800 mg/次、2次/d,并持续治疗直至疾病进展或患者不能耐受。结果显示,索拉非尼剂量递增耐受良好,93%的患者可承受1200 mg/d或1600 mg/d。增加索拉非尼用量还提高了治疗有效率,总有效率高达55%(CR率为16%,PR率为39%),中位PFS为8.43个月。
在索拉非尼与舒尼替尼序贯治疗转移性肾癌的临床试验中,68例患者首选接受索拉非尼治疗,而22例患者首选接受舒尼替尼治疗,两组患者的ECOG状态评分及MSKCC分级均具有可比性。索拉非尼→舒尼替尼组和舒尼替尼→索拉非尼组分别有38%和18%的患者目前仍在继续治疗,死亡率分别为32%和50%。由此可见,尽管索拉非尼与舒尼替尼有共同的靶点,但两药序贯使用仍有进一步临床获益,且首先使用索拉非尼似乎更为合理。
, 百拇医药 舒尼替尼 大会公布了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床试验的最新结果:舒尼替尼组的中位生存期显著高于干扰素组(11对4个月),有效率显著高于后者(44%对11%);危险因素分层分析显示,舒尼替尼组和干扰素组无危险因素者的中位PFS分别为14个月和8个月,有1~2个危险因素者分别为9个月和4个月,有3个危险因素者分别为4个月与1个月。
在二线治疗方面,George等报告了舒尼替尼治疗BEV治疗失败的转移性肾癌的Ⅱ期临床试验的最新结果:在总共61例患者中,23%PR,57%SD,中位PFS为30周,两药无交叉耐药性。另一项舒尼替尼二线治疗细胞因子治疗失败的转移性肾癌的Ⅱ期临床试验显示,在168例可评价的患者中,有效率为45%,中位PFS为22.3个月,2年生存率为48%。
Gore报告了舒尼替尼扩大临床试验安全性方面的亚组分析结果。该试验共纳入36个国家的4000例患者。结果显示,舒尼替尼治疗相关的不良反应主要为腹泻(39%,2%为3/4级)、疲乏(35%,7%为3/4级)和恶心(33%,2%为3/4级),不良反应的发生与年龄及转移部位均无关。
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新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂 Pazopanib(GW786034)Ⅱ期随机试验的中期结果显示,在先前细胞因子治疗无效或BEV治疗失败的60例转移性肾癌患者中,40%PR,42%SD,疾病控制率达82%。
Rini等报告了axitinib(AG-013736)治疗索拉非尼治疗失败的转移性肾癌的多中心开放Ⅱ期临床试验的结果。在总共62例患者中,14%PR,36%SD,21%的患者由于不良反应出组,共有57%的患者出现不同程度的肿瘤缩小,中位PFS超过7.1个月。
mTOR抑制剂存在巨大潜力
Temsirolimus(TEMSR,CCI-779)为mTOR(调节细胞生长和血管形成的信号蛋白)特异性抑制剂。会前,因Ⅲ期临床试验已证实temsirolimus可延长进展期肾癌患者的PFS和OS,故temsirolimus已于大会召开前夕经FDA批准上市。本届大会公布了该研究根据生活质量调整后的生存(QTWiST)比较:对于未治疗的进展期肾癌,temsirolimus单药治疗组的QTWiST显著高于干扰素单药治疗组,而与联合用药组无显著性差异。其他研究还显示,temsirolimus单药治疗的获益不受病理类型及年龄的影响。
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Jac等报告了另一种mTOR抑制剂RAD001 Ⅱ期临床试验(主要为RAD001二线治疗以透明细胞癌为主的肾癌患者)的结果。在37例可评价患者中,12例PR,19例SD超过3个月,中位OS超过11.5个月。
靶向药物的联合应用有可能成为未来趋势
由于各种靶向药物的作用位点不同,因此联合用药是否能够提高疗效,患者又能否耐受其不良反应,成为了学者们关注的重点。本届大会公布了多项尝试靶向药物联合应用的研究,包括靶向药物与细胞因子的联合应用,大多为Ⅰ/Ⅱ期临床试验。
在靶向药物与细胞因子联合应用方面,除上文所述BEV联合干扰素外,意大利GOIRC0681研究为一项索拉非尼联合低剂量干扰素一线治疗术后转移的肾细胞癌的Ⅱ期随机试验,总有效率为25.4%,疾病控制率为66.7%,3/4级不良反应发生率约5%,主要为疲乏与皮疹,提示索拉非尼联合干扰素在晚期肾癌治疗中具有良好的应用前景。
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在mTOR抑制剂与其他靶向药物联合应用方面,一项temsirolimus联合BEV治疗Ⅳ期肾细胞癌的Ⅰ期临床试验显示,在12例可评价的患者中,7例PR,3例SD。一项PTK787/ZK222584联合RAD001治疗透明细胞癌的Ⅰ期临床试验显示,在27例患者中,目前能评价13例,其中PR15%,SD62%,中位至肿瘤进展时间(TTP)为6个月。
预测靶向治疗疗效的生物学指标成为关注焦点
本届大会有多篇报告涉及了肾癌治疗的预测指标,热点主要集中在肿瘤VHL基因突变、外周血白细胞变化和血浆VEGF及可溶性血管内皮生长因子受体(sVEGFR)等方面。这些生物标记物与靶向治疗关系的研究,将有助于未来靶向治疗方案的选择以及靶向治疗疗效的预测。
VHL基因突变
一项评价VHL基因突变预测VEGF靶向治疗疗效的临床试验共纳入123例接受过索拉非尼、舒尼替尼、BEV或axitinib等治疗的转移性肾透明细胞癌患者,肿瘤组织含VHL基因突变者的客观有效率为46%,不含突变者为28%(P=0.06)。多因素分析显示,VHL基因突变是靶向治疗能够改善预后的独立预测因素。
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当然,VHL基因未突变者不能排除靶向治疗的有效性。
外周血白细胞变化
美国Richmond等总结了67例转移性肾癌患者在舒尼替尼治疗前后的白细胞变化情况,发现舒尼替尼治疗显著降低了患者的绝对中性粒细胞计数(ANC)。治疗期间ANC降低幅度≥2.5×109/L者的OR和TTP均优于<2.5×109/L者,最大淋巴细胞计数≥1.2×109/L者的OR和TTP也优于<1.2×109/L者,而Th1、Th2以及Treg细胞亚群的变化与患者转归无关。
血浆VEGF与sVEGFR水平
索拉非尼治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床试验显示,经索拉非尼治疗1个周期后,患者的血浆VEGF水平升高32%,经治疗3个周期后升高47%,而sVEGFR-2水平则分别降低18%和24%。
, http://www.100md.com 一项舒尼替尼治疗BEV耐药的转移性肾癌的Ⅱ期临床试验显示,经舒尼替尼治疗后,患者的sVEGFR-3水平较治疗前降低了40%。治疗前sVEGFR-3水平较低者和治疗后sVEGFR-3水平降得更低者,对舒尼替尼治疗可能更为敏感,有反应的可能性更大(P<0.038)。
其他
舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床试验显示,患者能否从舒尼替尼治疗中获得更长的PFS,主要决定于治疗开始时的血红蛋白水平、血钙水平、ECOG评分、转移部位的数量以及从诊断转移到开始治疗的时间。
Golshayan等的研究以120例接受过BEV、索拉非尼、舒尼替尼或axitinib等以VEGF为靶点的靶向治疗的转移性肾癌患者为研究对象,发现患者从诊断到接受当前治疗的时间<2年、血小板>300×109/L、中性粒细胞计数>4.5×109/L、血钙<8.5 mg/dl或>10.0 mg/dl以及初始ECOG评分>0是患者获得较好PFS的独立预后因素。
总体而言,本届ASCO大会在肾癌(尤其进展期肾癌)治疗方面报告了多项可喜的研究结果,虽然有些结果还有待进一步的大规模临床试验最后确认,但正如本届大会主题——“将研究成果转化为实践(Translating research into practice)”所言,随着肿瘤学基础研究的进一步发展和我们对肾癌生物学认识的进一步深入,相信我们将会拥有更多和更加有效的治疗转移性肾癌的武器。, 百拇医药
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