双重抗血小板治疗是NSTE ACS治疗的基础——解读2007 ESC关于NSTE ACS指南
血小板活化是非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE ACS)的病理生理机制中的关键环节,抗血小板治疗贯穿了治疗始终。不但斑块破裂的急性期,而且在动脉粥样硬化血栓形成的长期过程中仍然需要抗血小板。目前抗血小板药物主要包括三类,即水杨酸、噻吩吡啶和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。更新的《欧洲NSTE ACS治疗指南》对噻吩吡啶类药物氯吡格雷进行了更为详尽的阐述,推荐级别由2002版指南ⅠB级上升为ⅠA(表1)。同时增加了关于对抗血小板药物抵抗和避免停药的建议。
双重抗血小板治疗的证据
NSTE ACS急性期和长期口服抗血小板治疗仍以阿司匹林联合氯吡格雷为主,高危或PCI患者可能联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。与2002年指南比较,新指南沿用对阿司匹林的推荐建议,首次剂量为160~325 mg(非肠溶剂型),长期服用最佳剂量仍然是75~150 mg。尽管有一项研究证实了噻氯匹定能够降低NSTE ACS患者的死亡和心肌梗死发生率,但该药起效慢、副作用大(胃肠道副作用、中性粒细胞和血小板减少),目前已被氯吡格雷取代。
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氯吡格雷的主要证据除了CURE、CAPRIE研究外,指南中补充了近期公布的CHARISMA研究。CURE研究比较了阿司匹林基础上联合氯吡格雷(负荷剂量300 mg,以后每天75 mg)与单用阿司匹林的疗效。结果显示,联合组死亡、心肌梗死和卒中发生率明显下降,并且在不同危险分层和亚组患者中获益一致。24小时内即出现终点事件减少,并一直持续到12个月。该研究确立了NSTE ACS患者急性期应用氯吡格雷的地位。
CAPRIE研究首先在非急性期患者(近期发生缺血性卒中、心肌梗死或症状性外周动脉疾病)中发现氯吡格雷优于阿司匹林,且严重出血并没有明显增加。近期公布的CHARISMA研究为氯吡格雷的长期治疗提供了新证据。该研究包括了两类人群,一部分为确诊心血管疾病的患者,共12153例,还有一部分为仅具有高危因素并未确诊心血管疾病的患者。研究显示,在总体人群中,在阿司匹林基础上加用氯吡格雷与单用阿司匹林比较终点事件没有统计学差异。但是对已确诊心血管疾病患者的亚组(其中心肌梗死患者占10.4%)分析显示,双重抗血小板治疗优于单用阿司匹林,GUSTO严重出血增加但没有达到统计学差异(1.7%与1.3%)。尽管CHARISMA研究的整体人群不适合双重抗血小板治疗,但是已确诊心血管疾病的患者接受双重抗血小板治疗的获益大于风险。
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双重抗血小板治疗与单用阿司匹林比较出血发生率增加,但是致命性出血增加不显著,术前停药超过5天可以避免CABG患者的出血。总之,对于所有NSTE ACS患者,双重抗血小板治疗的获益大于风险,包括接受介入和手术干预的患者。总体上,每治疗1000例患者可以减少心血管事件21例,减少因出血而需要输血的患者7例,其中致命性出血4例。
氯吡格雷治疗的时间窗和剂量
ARMYDA2等研究证实,600 mg氯吡格雷比传统负荷剂量(300 mg)能更加快速起效,这些研究更多是在PCI患者中取得的证据,尚没有针对600 mg氯吡格雷用于NSTE ACS患者的大规模临床研究。目前指南建议,ACS急性期应即刻给予负荷剂量300 mg,对于拟接受介入治疗或PCI的患者,可考虑给予600 mg负荷剂量以迅速达到抗血小板作用。以往指南中曾建议,早期(24小时内)接受冠脉造影的患者推迟应用氯吡格雷直至冠脉解剖明确,其主要目的是为了减少需要急诊CABG患者的出血副作用,但现实中这种情况很少见。因此,2007年指南不再建议这些患者在明确冠脉解剖病变后再决定是否给予氯吡格雷,而是术前常规应用。如果术前未能应用氯吡格雷,可给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。
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关于抗血小板药物“抵抗”和药物相互作用
除了对双重抗血小板治疗的建议更加明确外,指南中还增加了抗血小板抵抗和药物相互作用的问题。抗血小板药物“抵抗”越来越引起人们的注意,其更合理的说法应为对抗血小板药物的“反应不良”或“低反应”,主要是指抗血小板治疗后在体外测定血小板聚集受抑制程度在人群中的变异。临床中常常与在接受抗血小板治疗的患者中仍然出现缺血事件复发混淆,但需注意缺血事件复发是多因素导致的。检验血小板活性的方法很多,但是目前没有统一、简便、可靠的方法评价抗血小板药物对血小板功能的抑制作用。氯吡格雷需通过细胞色素P450酶代谢才具有活性,标准剂量氯吡格雷大约只能抑制30%~50%的ADP诱导的血小板聚集。
根据指南,NSTE ACS患者常常合并应用多种心血管药物,或因其他疾病合并非心血管病药物,药物的相互作用也是导致治疗“抵抗”的原因,最常报道的是非类固醇类抗炎药物(NSAID)和阿司匹林,氯吡格雷与他汀。
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曾有研究报道药物相互作用可能导致氯吡格雷的生物利用度降低,尤其与通过CYP3A4或CYP3A5代谢的他汀合用,例如阿托伐他汀。但是在临床实践中,很少发现合用的不良作用。事实上GRACE登记研究中发现氯吡格雷与他汀合用对预后有良好的附加作用。
当与NSAID合用时,氯吡格雷的代谢产物会抑制细胞色素P4502C9的活性,而增加NSAID的浓度,导致出血副作用增加。同样,也不建议氯吡格雷与华法林联合,因为会增加出血的风险。但临床中往往会出现既需要华法林抗凝又需要氯吡格雷抗血小板的情况,例如合并心房颤动的高危人群,人工瓣膜置换术后等,此时需要严格监测INR,并尽量缩短联合用药的时间。指南建议:
● 无论服用阿司匹林还是氯吡格雷的患者,均不需要常规检测血小板聚集抑制的情况。(Ⅱb-C)
● 服用阿司匹林和或氯吡格雷时不建议联合NSAID(包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAID)。(ⅢC)
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● 氯吡格雷可与所有的他汀合用。(ⅠB)
● 如果必须采用三重抗栓治疗时,将INR控制在最低有效范围并使三重抗栓治疗疗程最短。(Ⅱa-C)
规范疗程内避免停药
无论任何原因过早停用抗血小板药物,都将导致事件复发危险增加。近期发表的多中心、前瞻性、队列研究发现,心肌梗死后停用阿司匹林、β受体阻滞剂和他汀三种药物的患者与至少维持一种药物的患者相比,12个月生存率降低。停药是死亡率增加的独立危险因素。
支架置入后过早停用双重抗血小板治疗会增加急性支架内血栓形成的危险。尤其目前对药物洗脱支架(DES)后血栓形成问题的再认识,使得坚持规范疗程的抗血小板治疗越来越重要。研究发现,置入DES后中断抗血小板治疗是导致晚期支架血栓形成的重要因素。即使对未置入支架的NSTE ACS患者,急性期后立即停用双重抗血小板治疗也会增加患者再发缺血事件的危险。
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在ESC指南之前,ACC/AHA联合了6个相关学术团体,包括美国普外科学会和美国牙科学会,联合发布了关于DES置入后避免过早停用抗血小板药物的声明。2007版ESC指南建议,应避免在12个月内临时中断双重抗血小板治疗(Ⅰ-C),除非遇到严重或威胁生命的出血或重要器官的轻微出血(脊髓和脑)必须停药(Ⅱa-C)。如果必须停用抗血小板药物,例如外科手术或发生严重出血,目前为止还没有经过证实的有效的替代治疗方法。可以根据患者临床情况、支架的种类和置入时间及外科手术的类型选择替代治疗。通常采用低分子量肝素替代但并无证据。但是对于没有置入DES的患者,因上述原因在1个月后停用抗血小板药物是可接受的。
总之,基于CURE、CAPRIE和CHARISMA研究的大量证据,2007版指南中双重抗血小板在NSTE ACS治疗中的地位更加稳固,氯吡格雷的证据级别已上升到与阿司匹林同样的地位。指南首次明确,抗血小板治疗“抵抗”的机制和意义有待于阐明,不需常规检测血小板功能。治疗中需注意药物相互作用,但氯吡格雷可与他汀联合。遇到出血和手术等情况时,慎重考虑停药,尤其是DES后的双重抗血小板治疗。有效抗栓治疗同时,尽量避免出血。, http://www.100md.com
双重抗血小板治疗的证据
NSTE ACS急性期和长期口服抗血小板治疗仍以阿司匹林联合氯吡格雷为主,高危或PCI患者可能联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。与2002年指南比较,新指南沿用对阿司匹林的推荐建议,首次剂量为160~325 mg(非肠溶剂型),长期服用最佳剂量仍然是75~150 mg。尽管有一项研究证实了噻氯匹定能够降低NSTE ACS患者的死亡和心肌梗死发生率,但该药起效慢、副作用大(胃肠道副作用、中性粒细胞和血小板减少),目前已被氯吡格雷取代。
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氯吡格雷的主要证据除了CURE、CAPRIE研究外,指南中补充了近期公布的CHARISMA研究。CURE研究比较了阿司匹林基础上联合氯吡格雷(负荷剂量300 mg,以后每天75 mg)与单用阿司匹林的疗效。结果显示,联合组死亡、心肌梗死和卒中发生率明显下降,并且在不同危险分层和亚组患者中获益一致。24小时内即出现终点事件减少,并一直持续到12个月。该研究确立了NSTE ACS患者急性期应用氯吡格雷的地位。
CAPRIE研究首先在非急性期患者(近期发生缺血性卒中、心肌梗死或症状性外周动脉疾病)中发现氯吡格雷优于阿司匹林,且严重出血并没有明显增加。近期公布的CHARISMA研究为氯吡格雷的长期治疗提供了新证据。该研究包括了两类人群,一部分为确诊心血管疾病的患者,共12153例,还有一部分为仅具有高危因素并未确诊心血管疾病的患者。研究显示,在总体人群中,在阿司匹林基础上加用氯吡格雷与单用阿司匹林比较终点事件没有统计学差异。但是对已确诊心血管疾病患者的亚组(其中心肌梗死患者占10.4%)分析显示,双重抗血小板治疗优于单用阿司匹林,GUSTO严重出血增加但没有达到统计学差异(1.7%与1.3%)。尽管CHARISMA研究的整体人群不适合双重抗血小板治疗,但是已确诊心血管疾病的患者接受双重抗血小板治疗的获益大于风险。
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双重抗血小板治疗与单用阿司匹林比较出血发生率增加,但是致命性出血增加不显著,术前停药超过5天可以避免CABG患者的出血。总之,对于所有NSTE ACS患者,双重抗血小板治疗的获益大于风险,包括接受介入和手术干预的患者。总体上,每治疗1000例患者可以减少心血管事件21例,减少因出血而需要输血的患者7例,其中致命性出血4例。
氯吡格雷治疗的时间窗和剂量
ARMYDA2等研究证实,600 mg氯吡格雷比传统负荷剂量(300 mg)能更加快速起效,这些研究更多是在PCI患者中取得的证据,尚没有针对600 mg氯吡格雷用于NSTE ACS患者的大规模临床研究。目前指南建议,ACS急性期应即刻给予负荷剂量300 mg,对于拟接受介入治疗或PCI的患者,可考虑给予600 mg负荷剂量以迅速达到抗血小板作用。以往指南中曾建议,早期(24小时内)接受冠脉造影的患者推迟应用氯吡格雷直至冠脉解剖明确,其主要目的是为了减少需要急诊CABG患者的出血副作用,但现实中这种情况很少见。因此,2007年指南不再建议这些患者在明确冠脉解剖病变后再决定是否给予氯吡格雷,而是术前常规应用。如果术前未能应用氯吡格雷,可给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。
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关于抗血小板药物“抵抗”和药物相互作用
除了对双重抗血小板治疗的建议更加明确外,指南中还增加了抗血小板抵抗和药物相互作用的问题。抗血小板药物“抵抗”越来越引起人们的注意,其更合理的说法应为对抗血小板药物的“反应不良”或“低反应”,主要是指抗血小板治疗后在体外测定血小板聚集受抑制程度在人群中的变异。临床中常常与在接受抗血小板治疗的患者中仍然出现缺血事件复发混淆,但需注意缺血事件复发是多因素导致的。检验血小板活性的方法很多,但是目前没有统一、简便、可靠的方法评价抗血小板药物对血小板功能的抑制作用。氯吡格雷需通过细胞色素P450酶代谢才具有活性,标准剂量氯吡格雷大约只能抑制30%~50%的ADP诱导的血小板聚集。
根据指南,NSTE ACS患者常常合并应用多种心血管药物,或因其他疾病合并非心血管病药物,药物的相互作用也是导致治疗“抵抗”的原因,最常报道的是非类固醇类抗炎药物(NSAID)和阿司匹林,氯吡格雷与他汀。
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曾有研究报道药物相互作用可能导致氯吡格雷的生物利用度降低,尤其与通过CYP3A4或CYP3A5代谢的他汀合用,例如阿托伐他汀。但是在临床实践中,很少发现合用的不良作用。事实上GRACE登记研究中发现氯吡格雷与他汀合用对预后有良好的附加作用。
当与NSAID合用时,氯吡格雷的代谢产物会抑制细胞色素P4502C9的活性,而增加NSAID的浓度,导致出血副作用增加。同样,也不建议氯吡格雷与华法林联合,因为会增加出血的风险。但临床中往往会出现既需要华法林抗凝又需要氯吡格雷抗血小板的情况,例如合并心房颤动的高危人群,人工瓣膜置换术后等,此时需要严格监测INR,并尽量缩短联合用药的时间。指南建议:
● 无论服用阿司匹林还是氯吡格雷的患者,均不需要常规检测血小板聚集抑制的情况。(Ⅱb-C)
● 服用阿司匹林和或氯吡格雷时不建议联合NSAID(包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAID)。(ⅢC)
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● 氯吡格雷可与所有的他汀合用。(ⅠB)
● 如果必须采用三重抗栓治疗时,将INR控制在最低有效范围并使三重抗栓治疗疗程最短。(Ⅱa-C)
规范疗程内避免停药
无论任何原因过早停用抗血小板药物,都将导致事件复发危险增加。近期发表的多中心、前瞻性、队列研究发现,心肌梗死后停用阿司匹林、β受体阻滞剂和他汀三种药物的患者与至少维持一种药物的患者相比,12个月生存率降低。停药是死亡率增加的独立危险因素。
支架置入后过早停用双重抗血小板治疗会增加急性支架内血栓形成的危险。尤其目前对药物洗脱支架(DES)后血栓形成问题的再认识,使得坚持规范疗程的抗血小板治疗越来越重要。研究发现,置入DES后中断抗血小板治疗是导致晚期支架血栓形成的重要因素。即使对未置入支架的NSTE ACS患者,急性期后立即停用双重抗血小板治疗也会增加患者再发缺血事件的危险。
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在ESC指南之前,ACC/AHA联合了6个相关学术团体,包括美国普外科学会和美国牙科学会,联合发布了关于DES置入后避免过早停用抗血小板药物的声明。2007版ESC指南建议,应避免在12个月内临时中断双重抗血小板治疗(Ⅰ-C),除非遇到严重或威胁生命的出血或重要器官的轻微出血(脊髓和脑)必须停药(Ⅱa-C)。如果必须停用抗血小板药物,例如外科手术或发生严重出血,目前为止还没有经过证实的有效的替代治疗方法。可以根据患者临床情况、支架的种类和置入时间及外科手术的类型选择替代治疗。通常采用低分子量肝素替代但并无证据。但是对于没有置入DES的患者,因上述原因在1个月后停用抗血小板药物是可接受的。
总之,基于CURE、CAPRIE和CHARISMA研究的大量证据,2007版指南中双重抗血小板在NSTE ACS治疗中的地位更加稳固,氯吡格雷的证据级别已上升到与阿司匹林同样的地位。指南首次明确,抗血小板治疗“抵抗”的机制和意义有待于阐明,不需常规检测血小板功能。治疗中需注意药物相互作用,但氯吡格雷可与他汀联合。遇到出血和手术等情况时,慎重考虑停药,尤其是DES后的双重抗血小板治疗。有效抗栓治疗同时,尽量避免出血。, http://www.100md.com