强化的瑞舒伐他汀治疗 高低危人群均可获益
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众所周知,动脉粥样硬化是一种慢性、进行性全身性血管病变。半个多世纪以来,氧化低密度脂蛋白学说在动脉粥样硬化多种发病学说中一直占有重要地位。血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是沉积在动脉壁粥样硬化斑块的主要脂质成分,血浆中LDL-C水平的升高不断加速着动脉粥样硬化的发生与发展。因此,要从根本上预防心血管事件的发生,就必须逆转或彻底消退已出现的粥样硬化斑块。
一级预防,让动脉粥样硬化止步
在探索冠心病治疗的进程中,他汀类药物与动脉粥样硬化始终如影随形。随着研究的进展,人们不断拓展对动脉粥样硬化的认识,继而对他汀类药物的认识也逐步深化。近年来的几项大型阳性对照研究结果都显示:与使用中小剂量治疗相比,他汀类药物强化治疗在降低心血管不良预后方面更加有效。因此,目前指南推荐,在特定的高危患者二级预防中,应使LDL-C降得更低[LDL-C<70 mg/dl(1.8 mmol/L)]。REVERSAL研究结果表明,现有的他汀类药物治疗能阻止冠心病患者已出现的冠状动脉粥样硬化斑块的进展。那么,在冠心病一级预防中,他汀类药物对冠状动脉粥样硬化斑块的预防作用如何呢?
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在今年3月第56届美国心脏病学会(ACC)年会上公布的METEOR研究,首次证明强化降脂对有疾病早期征象的冠心病低危 (Framingham 10年发病风险<10%)人群的动脉粥样硬化病变也具有积极意义。
METEOR研究(瑞舒伐他汀对颈动脉内膜-中层厚度的影响,Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin)是一项为期24个月的随机双盲、安慰剂对照的多国研究,在美国和欧洲的8个国家进行,共入选了984例有动脉粥样硬化亚临床症状[颈动脉内膜-中层厚度(CIMT)为1.2~3.5 mm]的冠心病低危患者,接受为期24个月的瑞舒伐他汀(40 mg/d)或安慰剂。该研究采用颈动脉B型超声测量CIMT的变化,来评价瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化病变进展的影响。结果显示:
1. 主要终点——颈动脉12个位点最大CIMT的变化,瑞舒伐他汀组略有消退(-0.0014 mm/y,与基线相比P=0.32),而安慰剂组则有所进展(0.0131 mm/y),瑞舒伐他汀组与安慰剂组相比,P<0.001(图1)。
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2. 次要终点——颈总动脉4个位点最大CIMT的变化,瑞舒伐他汀组明显消退(-0.0038 mm/y,P=0.004),而安慰剂组有所进展(0.0084 mm/y),瑞舒伐他汀组与安慰剂组相比,P<0.001。
3. 治疗期间,瑞舒伐他汀治疗组的LDL-C水平显著降低,由基线的155 mg/dl降至78 mg/dl,降幅达48.8%,与安慰剂组相比,P<0.001。
上述结果表明,瑞舒伐他汀组患者CIMT最大值的增加速率显著小于安慰剂组(P<0.001),与基线时相比无差别,且有下降趋势。其中患者颈总动脉CIMT的进展显著减慢。这提示瑞舒伐他汀可延缓或抑制CIMT的增厚。
迄今为止,METEOR研究是唯一一项显示强化他汀治疗可中止仅有亚临床早期征象的冠心病低危人群动脉粥样硬化病变的研究。在其结果公布后,欧洲药政主管部门于2007年7月对瑞舒伐他汀(可定)的说明书进行了更新,添加了相关信息。此更新允许医师考虑可能通过对有动脉粥样硬化早期征象的患者使用瑞舒伐他汀,以减缓疾病的进展。
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二级预防,逆转动脉粥样硬化
虽然,降脂药物作为血脂异常人群二级预防的有效性已得到了充分肯定,然而,动脉粥样硬化斑块的进展真的是无法逆转的吗?
其实不然,早在去年第55届ACC年会上公布的ASTEROID研究结果,就已经确凿地表明了强效降脂不但能够阻止冠状动脉粥样硬化的进展,而且能真正逆转冠状动脉粥样硬化脂质斑块的沉积。该研究采用血管内超声(IVUS)技术对冠脉病变部位的粥样硬化斑块体积进行定量测定和分析,用以评估瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化斑块的治疗效果(图2)。共有507例冠心病患者(平均年龄58.5岁,其中女性占29%,冠脉造影估计病变狭窄为20%~50%,且未行血管成形术)入选,接受40 mg/d瑞舒伐他汀治疗2年,349例患者完成研究。结果显示:瑞舒伐他汀治疗2年后,整段目标血管的粥样硬化斑块体积百分比(PAV)的中位数减少0.79% (P<0.001);病变最严重的10 mm节段血管的粥样硬化病变体积(TAV)的中位百分数减少9.1% (P<0.001)。同时发现,瑞舒伐他汀40 mg/d使LDL-C水平从基线时的130.4 mg/dl(3.4 mmol/L)降至60.8 mg/dl(1.6 mmol/L),降幅高达53.2%。ASTEROID研究向世人郑重宣告,瑞舒伐他汀是迄今为止第一个能真正逆转和消退稳定性冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块的他汀类药物,具有里程碑意义。
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尽管瑞舒伐他汀尚未获得治疗动脉粥样硬化的适应证,40 mg的剂量尚未在中国申请注册,但这两项研究有力地证实了在疾病的整个进程中,无论是颈动脉还是冠状动脉(包括病变早期以及疾病确诊阶段),瑞舒伐他汀都对动脉粥样硬化病变有积极的益处。
他汀治疗获益,不仅仅是降低LDL-C
随着研究的深入,调脂的热点已不只是LDL-C水平的降低,HDL-C水平的升高已成为新的一大热点。HDL-C作为一种抗氧化剂参与了胆固醇的逆行转运过程,可弱化LDL-C的氧化并保护内皮功能。大量研究证实:高HDL-C是明确的心血管保护因素,而低HDL-C则是心血管疾病发生和发展过程中的重要危险因素之一。人们已经认识到HDL-C的作用和重要性,NCEP ATPⅢ及欧洲指南都一致强调:HDL-C<40 mg/dl (1.0 mmol/L)是重要的、独立的心血管疾病危险因素。
近期《美国医学会杂志》(JAMA)报道了Nicholls和Tuzcu等对4项前瞻性随机研究的Post-hoc分析结果。这4项研究包括:REVERSAL(积极降脂逆转动脉粥样硬化研究,普伐他汀对阿托伐他汀)、CAMELOT(氨氯地平和依那普利减少血栓形成的对照研究,氨氯地平对依那普利)、ACTIVATE(ACAT对血管内动脉粥样硬化作用的评价研究,ACAT抑制剂Pactimibe对安慰剂)、ASTEROID(血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化斑块的效果研究,前后对照研究)。在这些研究中,共1455名经血管造影证实为冠心病的患者,在接受他汀治疗18或24个月期间,经IVUS定量分析冠脉病变部位的粥样硬化斑块体积。分析结果显示:他汀治疗期间,当平均LDL-C水平降至87.5 mg/dl或更低,平均HDL-C水平上升达7.5%以上时,动脉粥样硬化显著消退(动脉粥样硬化斑块体积减小幅度≥5%)。
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因此,为了减少发生冠心病的风险,在临床上除了应致力于降低LDL-C的水平外,还应积极升高HDL-C的水平,目前临床上还缺乏有效的药物能实现这一目标。他汀类药物因其降低LDL-C的作用最强,同时还有部分升高HDL-C的作用成为目前治疗动脉粥样硬化的理想选择。但是不同的他汀升高HDL-C 的效力不尽相同,瑞舒伐他汀不仅降低LDL-C的作用最强,其有效升高HDL-C的作用也值得关注的。迄今为止最大规模的头对头比较他汀疗效的研究——STELLAR研究显示,10~40 mg/d剂量范围的瑞舒伐他汀治疗可使HDL-C水平升高7.7%~9.6%,高于同等剂量甚至更大剂量的其他他汀类药物。
结 语
瑞舒伐他汀对动脉粥样硬化一系列指标的研究结果证实:无论是对疾病早期的冠心病低危人群的研究(METEOR研究),还是对已明确冠心病的高危人群的研究(ASTEROID研究),瑞舒伐他汀的应用对动脉粥样硬化病变都具有显著的积极意义。瑞舒伐他汀以其独特的强效降低LDL-C和显著升高HDL-C的疗效,提供了一个理想的冠心病一级和二级预防的选择,为心血管疾病的预防和治疗前景带来了新的希望。(小文 整理), http://www.100md.com