2007中国乳腺癌治疗高峰论坛报道 乳腺癌内分泌治疗临床新进展
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编者按 6月30日,由中国抗癌协会、阿斯利康公司主办的2007中国乳腺癌治疗高峰论坛在上海召开,300余位专家与会。大会由复旦大学附属肿瘤医院沈镇宙教授和邵志敏教授主持,会议邀请了现任奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组 (ABCSG)主席Michael Gnant教授、韩国国立癌症研究所李银淑教授以及邵志敏、徐兵河、刘冬耕、吴炅等教授就中国乳腺癌治疗规范,乳腺癌内分泌治疗以及其他乳腺癌诊治领域的热点作了精彩报告。另外,在会议中,沈坤炜、江泽飞、杨名添、王永胜、廖宁等与上述专家一起,同与会者就乳腺癌内分泌治疗中的热点问题进行了热烈讨论,并基本达成了共识。详细报道见B14-B15版。
■ 绝经后芳香化酶抑制剂的临床应用
芳香化酶抑制剂研究进展概述
奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组(ABCSG)主席 Michael Gnant教授
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长期以来,他莫昔芬(三苯氧胺)一直被认为是乳腺癌内分泌治疗的“金标准”。近年来,多项大规模、随机、多中心临床试验证实芳香化酶抑制剂(AI)疗效优于他莫昔芬,且总体耐受性良好,因此逐渐替代他莫昔芬,成为绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗的新标准。
芳香化酶抑制剂(AI)的试验设计
有关AI的试验,包括初始辅助治疗试验(0~5年),换药辅助治疗试验(使用2~3年他莫昔芬治疗后换用AI)和延续辅助治疗试验(他莫昔芬辅助治疗5年后换用AI继续治疗5年)。下面对其中一些试验的结果进行介绍。
1. 阿那曲唑(瑞宁得)
初始辅助治疗试验:ATAC试验 阿那曲唑,他莫昔芬单独或联合治疗(ATAC)试验是一项大规模的早期乳腺癌辅助治疗试验,共纳入21个国家381个中心的9366例绝经后乳腺癌患者,其中84%为激素受体阳性的早期乳腺癌患者。
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按1:1:1的比例随机将患者分为3组治疗5年:阿那曲唑单药组(n=3125);他莫昔芬单药组(n=3116);阿那曲唑与他莫昔芬联用组(n=3125)。试验的主要终点是无病生存期(DFS)及安全性/耐受性;次要终点是对侧乳腺癌的发病率、至远处复发时间及总体生存期。
早期结果显示,阿那曲唑与他莫昔芬联合组在安全性和疗效上都未呈现出较单用他莫昔芬更好的优势,因此在第33个月时中止了试验,而两个单药治疗组则继续研究。中位随访68个月的结果显示,阿那曲唑显著延长了DFS[风险比(HR):0.87,95%可信区间(CI):0.78~0.97,P=0.01]和至肿瘤复发时间(HR:0.79,95%CI:0.70~0.90,P=0.0005)。显著降低了远处转移(HR:0.86,95%CI:0.74~0.99,P=0.04)及对侧乳癌发生率(HR:0.58,95%CI:0.38~0.88,P=0.01)。
ATAC试验中几乎所有患者都能完成治疗,其中阿那曲唑组退出治疗的患者少于他莫昔芬组。治疗期间或停药14天内报告的不良事件资料见表1。
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此外,他莫昔芬治疗期间有一半以上的复发和半数的死亡发生在治疗的前半段(2.5年)时;而阿那曲唑治疗5年间,复发率始终保持在相对平稳的低水平(图1),因此建议在最初的1~3年尽早使用阿那曲唑辅助治疗。
换药辅助治疗试验:ABCSG 8/ARNO 95/ITA试验 2006年11月的Lancet杂志发表了上述三个临床试验的荟萃分析结果。该分析共纳入4006例患者(ABCSG 8组2579例,ARNO 95组979例,ITA组448例)。
结果显示,与继续他莫昔芬治疗的患者相比,换用阿那曲唑的患者其复发(92例对159例)和死亡(66例对90例)风险更低,DFS(HR:0.59,95% CI:0.48~0.74,P<0.0001),无事件生存期(HR:0.55,95% CI:0.42~0.71,P<0.0001),远处无复发生存期(HR:0.61,95% CI:0.45~0.83,P=0.002)和总生存期(HR:0.61,95% CI:0.45~0.83,P=0.002)均有显著提高。
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另外,在2006年的ASCO会议上,ARNO试验随访30个月的结果显示,与继续使用他莫昔芬相比,换用阿那曲唑能够显著改善无病生存(HR:0.66, 95% CI:0.44~1.00,P=0.049)和总生存(HR:0.53, 95% CI:0.28~0.99,P=0.045)。上述结果证实,正在使用他莫昔芬进行辅助治疗的早期乳腺癌患者可以从换用阿那曲唑继续治疗中得到生存获益。
延续辅助治疗试验:ABCSG 6a试验 该试验研究了他莫昔芬治疗5年后进行阿那曲唑延续治疗的疗效。研究纳入856例激素受体阳性绝经后早期乳腺癌妇女(中位年龄61.8岁)。患者完成5年的他莫昔芬辅助治疗后随机分组,分为接受阿那曲唑序贯治疗3年组(n=387)和无序贯治疗3年组(n=469)。主要终点是无复发生存率。次要终点是总体生存率和继发肿瘤情况。与无序贯治疗组相比,阿那曲唑序贯治疗组肿瘤复发的风险进一步降低36%(HR:0.64,95% CI:0.41~0.99,P=0.047)。
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2. 来曲唑
初始辅助治疗临床试验:BIG 1-98试验 研究纳入8028例绝经后激素敏感的乳腺癌患者,并随机分为4组,分别是他莫昔芬5年、来曲唑5年、他莫昔芬2年后换为来曲唑3年和来曲唑2年后换为他莫昔芬3年组。
中位随访51个月的结果显示,来曲唑较他莫昔芬显著延长了绝经后激素敏感乳腺癌患者的DFS;同时来曲唑增加了骨折的风险。目前的随访结果提示来曲唑有更多的高胆固醇血症不良事件,有引起更多严重心血管不良事件的趋势,这需要在临床应用中引起重视,也需要更长的随访时间来观察。另外,BIG 1-98试验初始治疗与序贯治疗的比较结果也是值得关注和期待的。
延续辅助治疗试验:MA-17试验MA-17研究表明,他莫昔芬治疗5年后,继续应用5年AI也具有疗效优势。该研究将接受4.5~6年他莫昔芬辅助治疗的绝经后乳腺癌患者随机分为来曲唑组和安慰剂组。中位随访30个月的结果显示,来曲唑可显著提高DFS和远处无转移生存率。中位随访54个月后的结果显示,重新接受来曲唑组的疗效优于对照组,提示较长期停药后再使用AI仍然有效。
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3. 依西美坦
换药辅助治疗临床试验:IES试验该试验55.7个月的结果证实与持续使用TAM 5年相比,2年TAM后换用依西美坦的患者其癌症复发风险降低了25%。
关于临床试验亚组分析的解读
亚组分析被广泛应用于AI临床试验的结果分析,对亚组分析的执行及解读存在诸多困难与误区,甚至导致临床上的困惑,对此,我们有必要对这一问题进行全面的审视。曾经在BIG 1-98试验中初次分析中得出接受过化疗和淋巴结阳性的患者从来曲唑治疗中获益更多的结论,但最近的51个月分析结果并没有得出同样的结果,研究者在发表的文章中也重申并没有观察到所谓特定亚组的获益。由此可见对于大型临床试验的亚组分析结果仍需非常谨慎。
芳香化酶抑制剂(AI)辅助治疗的结论
研究表明,初始就使用AI治疗5年方案优于5年他莫昔芬方案,所以目前这可能是预防最初5年复发的更好方法;如果患者已经开始使用他莫昔芬,换成AI也能有生存获益;而延续辅助治疗试验的成功,也说明延长内分泌治疗时间可能有受益。有关AI辅助治疗试验数据的总结见表2。, 百拇医药