ACEI+CCB联合治疗的理论基础与临床证据
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2005年美国高血压学会(ASH)对高血压进行重新定义,新定义明确指出,高血压是由多种原因引起的一种进行性的心血管综合征,最终可致心脏和血管结构、功能的改变,有多种心血管危险因素参与其中,并伴有多种心血管疾病。ASH将高血压定义从单纯的血压读数升高扩展到包括总心血管危险因素在内的整体病变,强调抗高血压治疗仅仅关注血压读数的改变是不够的,还要全面干预血压、多种危险因素以及相关疾病。
联合用药是高血压治疗的大势所趋
由于高血压的发病机制复杂, 50%以上的高血压患者用一种药物不能使血压达标,需要多种药物联合治疗才能有效控制血压。故JNC 7指南指出,要使血压达标,大多数高血压患者需要两种或两种以上的抗高血压药物联合治疗。当血压水平高于目标值20/10 mmHg以上时,初始治疗就应该联用两种药物,这样可使血压尽快达标,尽早发挥靶器官保护作用。2007年ESC/ESH高血压指南推荐,当患者有心血管高危因素时,需将血压降得更低,单药治疗很难使血压达标,所以联合治疗应作为一线选择。
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合适的联合用药可最大程度地提高降压疗效和耐受性,同时减少不良反应。联合应用两种药物可以不同机制对抗高血压,通过优势互补,发挥协同作用。根据欧洲和我国高血压治疗指南的建议,目前有多种联合方案可供选择,多项临床研究表明RAS抑制剂(ACEI/ARB)+CCB的联合方案具有明确的治疗优势。
含RAS抑制剂的联合降压方案更具优势
目前已有大量的循证医学证据证实,肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂具有降压以外的靶器官保护和糖代谢改善作用。2006年发表的一项对HOPE、ALLHAT、VALUE、LIFE和ASCOT等研究的荟萃分析表明,在含有RAS抑制剂(ACEI或ARB)的治疗方案取得降压优势的同时,该组心血管终点事件和新发糖尿病亦明显减少;而不含RAS抑制剂方案取得降压优势时,该组的终点事件却没有明显减少(表1)。这一结果提示,RAS抑制剂具有降压以外的心血管保护作用。
上述荟萃分析还表明,RAS抑制剂对临床替代终点也有明显的改善作用(表2)。在长期抗高血压药物治疗中使用RAS抑制剂可有效逆转左心室肥厚、预防充血性心力衰竭、减少新发糖尿病及白蛋白尿,从而达到全面保护靶器官、改善临床预后的目的。
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此外,含RAS抑制剂方案具有预防肾病患者进展为终末期肾病(ESRD)或死亡的优势。Jafar等对11项临床试验的荟萃分析显示,对于非糖尿病性肾病患者,作为降压治疗方案的一部分,与不含ACEI方案相比,含ACEI方案在预防血肌酐加倍或ESRD方面具有额外益处,其中ACEI对伴有蛋白尿患者的益处尤为明显。在另一项针对糖尿病肾病患者的研究中,含ACEI的降压方案可显著降低透析、移植或死亡的危险,具有明确优势。从上述结果可以看出,ACEI通过降压和抑制RAS系统发挥有效的终末器官保护作用。
鉴于RAS抑制剂具有良好的降压和靶器官保护作用,符合目前高血压的治疗趋势,美国JNC 7指南、欧洲及中国高血压指南均在大量循证医学证据的基础上肯定了ACEI在高血压治疗中的重要地位,尤其是对于那些合并心力衰竭、心肌梗死后、冠心病、糖尿病、慢性肾病等并发症和具有高危因素的高血压患者, ACEI已成为不可或缺的一线治疗药物。
ASCOT的降压治疗研究结果再次肯定了RAS抑制剂在高血压治疗中的优势地位。该研究证实, ACEI+CCB的降压作用不仅优于β受体阻滞剂+利尿剂,而且其总死亡率(11%)、心血管死亡率(24%)、主要心血管事件(16%)和新发糖尿病(30%)发生率也显著降低。该结果充分说明,ACEI+CCB在降压和靶器官保护方面显著优于传统药物的联合治疗方案。
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ACEI与CCB通过不同作用机制扩张血管,CCB的利钠作用与ACEI互补,CCB主要直接作用于冠状动脉平滑肌,ACEI则对动脉壁有特异性的抗增生作用;CCB使心肌舒张,可增加舒张期的心肌充盈量,ACEI则逆转不良的心肌重构,预防充血性心力衰竭;CCB主要扩张肾入球小动脉,而ACEI主要扩张出球小动脉。此外,CCB可增强组织纤溶酶原激活物(t-PA)的活性,ACEI则通过降低血浆纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)的水平,从而改善纤溶平衡。
因此,ACEI与CCB联合治疗不仅可协同降压,而且对冠状动脉、心脏和肾脏具有互补作用,对纤溶功能也有积极的作用,在提高疗效的同时,还可减少不良反应,如ACEI可减轻CCB引起的外周水肿,从而提高患者对治疗的耐受性。
贝那普利(洛汀新?誖)/氨氯地平联合治疗的重要地位
研究表明,贝那普利联用氨氯地平对高血压患者有更强的降压效果和更佳的耐受性。一项针对社区高血压人群的研究对单用氨氯地平(5 mg、10 mg)不能有效控制血压的患者(第1组,n=6410)或因水肿而不能耐受氨氯地平的患者(第2组,n=1502),改用贝那普利10 mg+氨氯地平5 mg治疗4周。结果显示,联合治疗组坐位收缩压和舒张压分别降低了15.6 mmHg和11.5 mmHg,达到了目标血压值以下,并且85%患者的水肿得到改善。
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一项针对454例原发性高血压患者的研究表明,经8周随访,贝那普利10 mg+氨氯地平5 mg使舒张压的降低程度远大于单药治疗组,外周水肿的发生率(1.7%)也显著低于氨氯地平组(4.5%)。
另一项应用24小时动态血压监测(ABPM)的随机研究也得出相似结果:贝那普利20 mg+氨氯地平5 mg组平均舒张压一直维持在≤90 mmHg,且不良反应发生率明显降低。这些结果有力地说明:贝那普利+氨氯地平在显著提高降压效果的同时,还减少了不良反应,因此该组合是一种更安全有效的治疗策略。
SELECT是一项多中心、随机、双盲、平行试验,比较贝那普利+氨氯地平(20 mg/5 mg)联合治疗与单药治疗对收缩期高血压患者(443例,≥55岁,基线收缩压169 mmHg)的疗效。结果显示,经8周治疗后,联合治疗组24小时ABPM收缩压降低21.1 mmHg,而氨氯地平组只降低了12.4 mmHg(P<0.0001,图1),联合治疗组舒张压的降低幅度也显著大于氨氯地平组(10.6 mmHg对 5.7 mmHg,P<0.0001),收缩压降低≥10%的患者比例也从38%显著提高至73%。同时,外周水肿的发生率也明显降低(3.8% 对 9.4%,图2)。
SOLACE研究比较了贝那普利+氨氯地平联合治疗与氨氯地平单药治疗对中、重度高血压(2或3期)患者的疗效。结果同样显示,联合治疗对血压的降低幅度远大于单药治疗。
综上所述,从ASH高血压的新定义可以看出,高血压是一种非常复杂的疾病,可累及多个器官和系统,故其治疗也应该综合考虑降压、靶器官保护和调节糖脂代谢等,同时采用优化的联合治疗策略,在有效控制血压的基础上,强调抑制RAS系统的重要意义。对全身器官和糖代谢具有保护作用的RAS抑制剂(ACEI或ARB)与其他药物(如CCB)联用,应作为目前应对高血压的优化治疗方案。现有的临床证据表明,ACEI(如贝那普利)与CCB(如氨氯地平)联合治疗可能是最佳的药物组合之一,可能成为新一代治疗高血压的常规方法。, 百拇医药