预防动脉粥样硬化还需重视ACEI——第三届“中欧心血管论坛-EAS中国行”会议纪要
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编者按
动脉粥样硬化(AS)是全身性进展性疾病, 它是导致脑卒中、心肌梗死等严重后果的共同病因。为了更好地促进国际最新的AS学术交流, 2007年6月30-7月1日由欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)正式官方授权,中华医学会携手百时美施贵宝公司主办的第三届中欧心血管论坛-EAS中国行学术会议在上海召开。会议由诸骏仁教授和陆国平教授主持,特别邀请到EAS现任主席Marja-Riitta Taskinen教授和候任秘书长S. Lale Tokgozoglu教授作了精彩报告,来自全国各地的百名专家现场参会,近20个城市的近两千名医生也通过网络视频直播一起参加了此次会议,分享了国际最新的学术进展。
专家表示,包括吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合征(MS)等在内的多重危险因素均可导致AS,AS的药物治疗应从单纯的降脂治疗演变为对多重危险因素的控制。除传统的他汀治疗外,新治疗靶点及药物如升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的药物等的研究成为热点。然而,随着torcetrapib研究由于死亡率增加而被提前终止,使学者们对此类药物产生警惕。究竟该采用什么措施有效降脂降压、预防心血管疾病?以福辛普利(蒙诺)为代表的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在预防AS中是否有益?以上问题是此次会议的讨论焦点。
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控制危险因素预防AS和糖尿病
1. AS与糖尿病是一对致命组合
Taskinen教授称AS和糖尿病为一对致命组合。代谢性危险因素,如引发AS的血脂异常、胰岛素抵抗(IR)、炎症状态、内皮功能不全和血栓形成等,将导致粥样硬化斑块的不稳定和易破裂,从而引发急性冠脉综合征,甚至死亡。
糖尿病血管疾病的病理生理学机制很复杂并涉及多重生理学通路。促炎症/促血栓形成状态是心脏代谢危险因素的一部分并且在2型糖尿病(T2DM)患者中很常见。晚期糖基化终末产物(AGE)对于AGE受体(RAGE)高表达的糖尿病血管系统有不良作用。AGE与RAGE的结合导致内皮活性氧(ROS)的形成,高糖血症和游离脂肪酸(FFA)过量时ROS形成也会增多,进一步对血管系统产生毒性作用。
欧洲心脏调查发现,58%由于心脏问题而急性入院的患者都存在血糖调节异常。糖尿病患者一旦合并心血管疾病则有不良预后,例如无糖尿病的心肌梗死患者,其死亡率为19%,而一旦合并糖尿病,则致死性心梗的发生率可高达45%。同时糖尿病还会增加心力衰竭(HF)的危险,糖化血红蛋白(HbA1c)每增加1%,HF的危险增加8%。同时有研究表明,AS是T2DM发病和死亡的主要原因。AS和糖尿病都会导致冠状动脉疾病(CVD)、HF和高血压,这三种疾病被称为糖尿病患者的心脏毒性三联征。
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2.新治疗策略的研究
导致AS的糖尿病血脂异常包括富甘油三酯(TG)脂蛋白(TRLs)水平及其残余颗粒水平升高、小而密低密度脂蛋白(LDL)颗粒增加和HDL胆固醇(HDL-C)水平降低,每种因素都有导致AS的能力,这些因素共同存在将促进脂质蓄积在动脉壁。血脂异常的各个组成部分在代谢中紧密相关并与IR有关, 因此Taskinen教授在报告中指出,除了一些传统的危险因素如LDL-C、血压和吸烟等,今后还需要对一些新确认的危险因素如腹型肥胖、HDL-C、IR/T2DM、TG、炎症和脂肪因子等加以控制以便更好地预防心血管疾病。
近年来在预防AS的降脂治疗中,降低LDL-C已成为治疗的基石。从HPS、CARDS和ASPEN试验到TNT、IDEAL、CTT试验,T2DM患者接受他汀治疗的有效性和益处得到肯定,但他汀治疗并不能消除糖尿病血脂异常的其他危险因素例如HDL-C降低。升高HDL-C或“好”胆固醇以进一步降低CV事件的发生危险已经成为一种新的治疗策略。
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升高HDL-C的靶点主要包括抑制HDL代谢(如烟酸)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α激动剂(如贝特类)、PPARγ拮抗剂及抑制HDL转化为LDL和VLDL的CETP(胆固醇酯转运蛋白)抑制剂等。然而只有烟酸是目前惟一能够真正升高HDL-C的可用药物。VA-HIT、DAIS、BIP等研究证实了PPARα激动剂——贝特类药物具有独特的调节血脂异常的作用,即降低TG和升高HDL-C,从而降低MS患者的心血管疾病危险。然而,最新公布的FIELD研究却表明,非诺贝特并没有明显减少T2DM患者的主要复合终点(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)。专家寄予厚望的CETP抑制剂Torcetrapib的研究RADIANCE和ILLUMINATE并未得出阳性结果,torcetrapib未能延缓动脉斑块进展,且增加患者死亡危险,因此,升高HDL-C的药物研究受到空前挫折。
其他正在进行的临床研究有SEARCH、ACCORD、AIM-HIGH、JUPITER、
CRESCENDO等,包括他汀类、贝特类及新药利莫那班的研究,结果如何尚需耐心等待。
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ACEI可帮助减少斑块和血栓形成,稳定斑块,延缓AS进展
1.ACEI预防AS的病理基础
Tokgozoglu教授在报告中指出,基因学和生活方式上的多种危险因素均可导致AS。当存在氧化性脂质、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平增高、高血压、高血糖、吸烟、氧化应激或感染等危险因素时,内皮细胞将分泌黏附分子、细胞因子和生长因子等而引发炎症反应。这些因子可以趋化含LDL-C的巨噬细胞并使其积聚在内皮下区域,粥样硬化斑块开始形成。当斑块继续进展,斑块内不断进行破坏和修复,就会引起斑块产生裂缝或破裂,导致血栓形成,造成血管内腔闭塞,产生急性冠脉综合征。
在AS的形成和致病过程中,肾素-血管紧张素系统(RAS)也扮演了一个很重要的角色,其关键酶血管紧张素转换酶(ACE)可以分解具有抗炎作用的缓激肽、生成具有致炎作用的AngⅡ,而AngⅡ作用于AT1受体将在脏器损伤中起中心作用,产生AS及血管收缩、内皮功能失调、左心室肥大、纤溶、重构、细胞凋亡、蛋白尿、肾小球硬化等一系列变化,最后导致卒中、高血压、心力衰竭、心肌梗死(MI)、肾衰竭等直至死亡。
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因此ACEI通过抑制AngII和增加缓激肽,不但具有降低心衰、心肌梗死和高血压的发病率和死亡率的作用,还可以改善内皮功能、减少斑块破裂(图1)和血栓形成,延缓AS的进展,并保护脏器不受损伤。
2.ACEI预防AS的循证医学依据
最近发表的COURAGE试验结果再一次表明他汀、ACEI、阿司匹林和β受体阻滞剂的二级预防措施和联合治疗方案对于预防心血管疾病很重要。预防冠心病的药物治疗包括:所有已患CVD的患者使用阿司匹林或其他血小板调节剂;他汀降低LDL-C达标;MI后或左心室功能不全患者使用β受体阻滞剂;左心室功能不全、MI和高血压患者使用ACEI。而ACEI在AS的预防中到底有无益处呢?
HOPE和SECURE研究表明,ACEI可以使动脉内膜-中膜厚度显著减少,改善AS的进展。Salim Yusuf对HOPE、EUROPA和PEACE试验进行的一项荟萃分析表明,无HF或收缩不全的AS患者中ACEI可以减少严重心血管事件,其作用在糖尿病患者或未加控制的血脂异常患者中更为显著。与AngⅡ受体拮抗剂(ARB)相比,虽然两者都作用于RAS,但降压治疗试验协作组(BPLTTC)最新发表的一项荟萃分析结果表明,ARB降低卒中、冠心病和HF风险的作用与其降压作用相关,而ACEI则具有独立于降压之外的、降低主要冠心病事件风险的作用。这可能与ACEI在减轻左心室和血管的肥大的同时,还能够减缓AS的进展、减轻炎症、减少斑块破裂和血栓有关。
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PHYLLIS研究入选508例无症状性颈动脉粥样硬化的高血压、高胆固醇血症患者,随机分为氢氯噻嗪25 mg/d组、福辛普利20 mg/d组、氢氯噻嗪+普伐他汀组和福辛普利+普伐他汀组,随访2.6年,试验表明,福辛普利能够防止颈动脉内膜中层厚度增厚,以福辛普利为基础的治疗在预防颈动脉粥样硬化的进展方面优于氢氯噻嗪(图2)。
3.预防AS的整体治疗策略
Tokgozoglu教授将AS的防治策略分为三个阶段:在一般人群中采用生活方式的改变如戒烟、教育、体育锻炼和健康饮食等措施来改善公众健康;在有危险因素的人群中,预防措施包括戒烟和针对危险因素的诊断和治疗;对于已患AS的患者,则需采用降脂治疗、抗血小板治疗、血运重建以及ACEI和β受体阻滞剂进行治疗。
NCEP ATPIII和欧洲指南均表明,目前降脂的主要靶点仍为LDL-C,最近的欧洲心脏病学学会(ESC)糖尿病指南推荐糖尿病患者采用直接作用于RAS的抗高血压治疗而不是其他。ACEI由于其降压、保护脏器的作用在AS危险因素的预防中越来越受到重视。, 百拇医药