美国神经病学会第59届年会撷英(二)
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痴呆研究进展
流行病学和临床研究
Berlau等对309名平均年龄94.1岁、按DSM-Ⅳ标准评估未患痴呆的被调查者,进行了3年半随访后发现,痴呆年发病率为15.9%,在90~94年龄段为11.4%,在95岁以上年龄段为21.8%,但没有性别差异。其结果与以往“65岁以后每5年痴呆发病率翻一番”的结论一致。
Roberts等探讨了血管危险因素及冠状动脉疾病与轻度认知功能障碍(MCI)发病危险之间的关系,结果发现糖尿病与MCI相关(OR=1.4)。亚组分析显示,糖尿病、高血压和冠状动脉疾病分别与非遗忘型MCI相关(OR分别为1.6、2.2和2.0),而与遗忘型MCI(可能主要由神经退行性变引起)均无关。这一发现为MCI分型提供了有力支持。Vidal等对3439名老年人进行了为期4年的随访后发现,高同型半胱氨酸血症和低叶酸水平是痴呆和阿尔茨海默病(AD)的独立危险因素。
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额颞叶痴呆(FTD)的分类和病程一直存在争议。Kertesz等对319例患者随访了3.3年后发现,120例行为学变异的FTD患者(FTD-bv)中近半数出现进行性失语(PA),少数出现语义性痴呆(SD)和皮质基底节/进行性核上性麻痹综合征(CBDS/PSP),而101例原发PA(PPA)患者逐渐出现FTD-bv和CBDS/PSP。当随访时间足够长时,FTD患者多种综合征并存的现象比较常见。研究还发现,额叶行为学检查对诊断FTD-bv有高度特异性、敏感性和提示价值。除CBDS/PSP患者外,FTD患者视觉空间功能完好。以尸检结果作为金标准,该研究中临床拟诊FTD的准确率为87%,而假阳性诊断大多只具有一种综合征。研究提示FTD-bv与SD之间、PPA与CBDS/PSP之间存在临床联系,体现出tau蛋白病和泛素蛋白病在病因学上的差别,但仅用该二分法仍有较多的重叠。
基础研究
关于痴呆的遗传学研究主要涉及tau蛋白、ubiquitin蛋白和progranulin(PGRN)基因。
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Mckee等在认知功能健全的老年人中发现,后联合皮质区是早期出现神经炎和神经原纤维病变并伴tau蛋白构型改变或磷酸化异常的区域。tau蛋白的早期异常可能导致临床前AD和AD患者后联合皮质区局部代谢紊乱和萎缩。
van der Zee等研究了FTD中各种致病基因的作用大小,发现PGRN基因、微管相关tau蛋白(MAPT)基因、带电荷的多囊泡体蛋白2B(CHMP2B)基因和含缬酪肽蛋白(VCP)基因的突变分别与9%、3%、2%和1%的FTD发生相关,而在活检证实有泛素阳性包涵体的FTD(FTDU)患者中,PGRN基因和VCP基因突变分别导致了67%和10%的FTDU发病。
影像学研究
关于痴呆的影像学研究主要集中在淀粉样物质在脑中的沉积情况。PET显示,匹兹堡复合物B(PIB)在脑组织中的结合情况与两种经典的AD标志物(脑脊液β淀粉样物质和脑萎缩)显著相关。Rentz等随访了16名健康的非痴呆受试者,其中7名PIB阳性受试者的记忆功能逐渐出现下降,而其他心理测量得分与PIB阴性受试者没有显著性差异。至于PIB阳性是否可预测今后AD发病危险,尚需进一步随访。
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Edison等利用11C-PIB PET定量研究了Lewy体痴呆(LBD)和帕金森病痴呆(PDD)中淀粉样物质的沉积情况。与对照组相比,LBD患者11C-PIB摄取率显著升高,而PDD患者则不明显;明显的淀粉样物质沉积可见于90%的LBD患者,但这并不是PDD患者的主要特征。这也许可以解释为什么痴呆是LBD早期、严重的表现,而在PDD却出现较晚且进展相对缓慢。同样可以解释的是,抗淀粉样物质治疗对LBD患者有益。
Sperling等应用PIB PET和记忆相关的功能磁共振成像(fMRI)发现,在一部分认知功能障碍的患者中,皮质(尤其是枕叶)淀粉样物质的沉积与海马及内侧颞叶区记忆相关活动的减少同时出现。这一结果为研究淀粉样物质沉积与记忆功能障碍的关系提供了线索。
治疗
Dimebon是一种新型的小分子物质,可通过调节线粒体介导的凋亡抑制神经元死亡,从而改善AD模型的认知功能。Doody等的一项随机、双盲的对照研究显示,经Dimebon治疗6个月后,轻至中度AD患者在认知、功能和行为学方面较安慰剂组和基线水平均有显著改善。Dimebon最常见的不良反应为口干(13.5%),胃肠道反应发生率小于3%,尚无报告可致严重不良反应。因此对于轻至中度AD患者而言,Dimebon是一种安全有效的新药。, 百拇医药