多面出击 寻找AD治疗药物
对阿尔茨海默病(AD)的流行病学、神经化学及神经生物学等各方面的研究，使人们通过对AD病因及发病机制的深入了解进一步寻找多种治疗策略，针对AD发病的不同环节和阶段，以达到延缓或阻止痴呆的加重、改善记忆、抑制或逆转AD早期的关键性病理发生、提高患者的生活能力及生活质量、减少并发症及延长生存期的目的。目前治疗AD药物研发主要针对三个方面：一是改善认知功能；二是延缓或阻止AD的发生和进展；三是针对精神和行为异常的治疗。
■改善认知功能
AD胆碱能假说认为，AD患者脑内胆碱神经元受损明显，特别是前脑Meynert基底神经核和中隔区的胆碱神经元。这些脑区胆碱乙酰基转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酸酶(AchE)活性降低，而乙酰胆碱递质与AD的认知功能损害，特别是记忆障碍密切相关，如提高脑内乙酰胆碱递质水平，记忆功能也得到改善。能改善胆碱能功能缺陷的药物有乙酰胆碱(Ach)前体类药物、胆碱能受体激活剂、AchE释放剂、胆碱酯酶抑制剂。其中，前3类药物目前均在研制中，效果不肯定。后者为临床常用。AD除胆碱能系统功能异常外，还有去甲肾上腺素(NE)能、5-羟色胺(5-HT)能和神经肽等缺陷，人们希望通过对这些神经递质的调节而治疗AD。
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目前已在临床应用，对认知功能有确切改善作用的药物有：他克依西隆，多奈哌齐尔等。特别值得一提的是，中国科学院上海药物研究所从石杉科千层塔中提取的一种生物碱(胆碱酸酶抑制剂)，石杉碱甲(HuperzineA)，经临床验证对AD有肯定疗效，而且不良反应少，目前已应用于AD的治疗。
还有一类用于神经递质的替代治疗的药物。目前正在研制中的有单胺类药物有司来吉兰及可乐定。司来吉兰系B型单胺氧化酶抑制剂，在欧洲一些国家是认可的痴呆治疗药物，美国也有用此药治疗痴呆，该药可能具有抗氧化或神经保护作用，可减缓AD的进展；神经肽类如促肾上腺皮质激素(ACTH)及加压素；谷氨酸能类药物如米拉醋胺和D一环丝氨酸。
■延缓发病
由于AD的确切病因及发病机制不明，针对目前已知的与AD发病相关的各种因素采取的药物治疗目的是通过神经保护作用阻止神经元的退行性变的进展，使残存的神经元发挥正常的功能。
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雌激素 研究发现，使用雌激素的妇女AD的发病率明显低于未使用雌激素的妇女的发病率，使用雌激素的老年妇女患AD的危险性明显低于那些没有服用过雌激素的妇女。雌激素能够降低老年妇女患AD的发病率的可能机制是：海马和胆碱能神经元上有激素受体，雌激素具有抗氧化能力，可减少淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤、促进神经生长因子的释放及神经元的修复功能、防止神经细胞死亡。但雌激素可能仅对早期病人有效。
抗炎药 流行病学研究发现，非甾体类抗炎药对AD有保护作用，随着非甾体类抗炎药使用年限增加，AD患病的危险性下降。尽管许多研究表明抗炎药通过抑制老年斑和神经纤维缠结而起作用，但Netland提出非甾体类抗炎药能明显抑制Aβ诱导的小胶质细胞反应，而小胶质细胞可产生IL-l并参与了老年斑的形成。非甾体类抗炎药在AD中的作用机制仍有诸多争议，目前较为公认的环节是对IL-l诱导产生的IL-6、PG、β-APP等成分的显著抑制。适于长期使用的副作用较小的非甾体类抗感染药是AD治疗药物开发的一个方向，目前，选择性较高的环氧酶Ⅱ抑制剂正在研制之中。除此类药外，目前提出可用于AD治疗的抗炎药还有氯喹、金属鳌和剂D-青霉胺和去铁胺、氨苯砜和秋水仙碱等。
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抗氧化剂 随着AD病情的进展，脑内氧应激及自由基损伤也不断加重，故抗化治疗也成为AD治疗研究的一个热点。大量自由基可以损伤细胞膜、细胞器和酶的功能并使DNA发生突变、交朕、单链断裂等结构和功能改变。还能促进β-淀粉样蛋白沉积及加重线粒体损伤，从而导致更多自由基释放。在脑中减少自由基生成的药物和保护神经元免受自由基影响的药物有可能减慢病变的过程，因此，抗氧化剂可能有治疗AD的作用。北美的一项多中心的临床观察证明自由基清除剂Egb-761对于AD痴呆患者的认知功能有明确的改善作用。维生素E和丙炔苯丙胺均为抗氧化剂，具有自由基代谢的神经保护作用。美国国立卫生研究院对患者应用丙炔苯丙胺的一篇报告表明其对AD有阳性效果。在与他克林的联合应用研究中，显示他克林的疗效在加入丙炔苯丙胺以后增强。其他的自由基清除剂还有：去铁敏、退黑素、艾地苯醌和甲磺酸替拉扎特等。
神经营养因子 神经营养因子是存在于哺乳动物体内的一种天然物质，具有促进神经元生长、分化、存活和修复损伤的作用，是突触可塑性的介导剂和修饰剂。其治疗机制是刺激神经元合成必需的神经递质和重塑变性神经元的突触联系，已成为当前治疗神经退行性变疾病的重要途径。在AD研究中应用最多的是神经生长因子(NGF)，它可以AD模型基底前脑胆碱能神经元的退行性变。但完整的NGF很难通过血脑屏障，希望设计NGF活性肽以通过血脑屏障，或采用载体或通过外科移植等方式将NGF直接导入基底前脑。其他效果较为肯定的还有AIT-082和脑源性神经营养因子。
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促神经细胞代谢药 葡萄糖的转运和利用随年龄增长而降低，在AD患者更为显著。促神经细胞代谢药能够促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，提高注意力、学习能力及记忆力。许多动物实验表明这一类药物能够改善动物完成学习和记忆任务的能力，推测临床使用可以改善患者的认知障碍。常用的有海得琴和促智药。海得琴是一种α-肾上腺素受体阻滞剂，用于治疗各种痴呆和衰老引起的认知障碍，但临床资料未显示确切疗效。促智药是一类GABA衍生物，吡拉西坦是这类药中研究最多的药物。早期的动物实验表明，此药对于学习和记忆功能有积极作用，使用PET扫描也证实使用此药时对葡萄糖代谢有改善，还可降低血小板活性和血细胞对血管壁的附着，改善微循环。但临床使用的效果却不像动物实验那样令人兴奋，目前有人倾向于大剂量使用可能有效。同类产品还有奥拉西坦、奈非西坦、阿尼西坦及普拉西坦。爱维治是一种脱蛋白小牛血液提取物，可加强葡萄糖和氧的转运，提高葡萄糖的利用，对轻至中度病人认知功能有一定改善作用。
钙通道拮抗剂 AD患者细胞内钙升高，活化核酸内切酶，激活Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ，造成神经元损伤和凋亡。动物实验表明钙离子拮抗剂维拉帕米可以改善AD模型动物的行为障碍。尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好的效果。有不少研究报道钙离子拮抗剂还可以改善学习和记忆功能，延缓认知功能的下降过程。常用的钙离子拮抗剂有尼莫地平、氟桂嗪等。
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阻止Aβ产生及沉积的药物在AD患者的脑组织中，有大量的淀粉样蛋白沉积，对细胞膜、突触及轴索产生损害作用，在AD的发病机制中起着重要的作用。因此，阻止淀粉样蛋白的合成和沉积的药物在AD的治疗中是很有潜力的。
Schenk等报道AD小鼠脑中的淀粉样物质沉积可以被Aβ疫苗所阻止。此疫苗可以提高小鼠的学习记忆能力，而且包括人在内的许多动物对疫苗可以耐受。目前该疫苗以用Ⅰ期临床实验，但不能肯定人类是否可以像小鼠一样对Aβ1-42作出强有力的免疫反应。另外，由于目前仍未弄清老年斑究竟是引起AD中神经元功能异常和死亡的原因，还是只是AD的产物，该疫苗对人类AD是否真正有效颇受质疑。
Vekrellis宣称，一种被称为nsulin的酶可以在Aβ聚集形成不溶性斑块前裂解Aβ。Soto等设计一个含11个氨基酸的抗β折叠肽链(iAβll)，能与Aβ高亲和性地结合，降低Aβ的疏水性。体外培养和动物实验证实iAβ11能有效阻止Aβ形成折叠，因此能明显抑制Aβ的沉积。随后，Soto等从iAβ11衍生物中挑选出作用更强的iAβ5(含5个氨基酸)，体外实验证明，它不仅能有效阻止Aβ纤维丝的形成，而且对预形成的纤维丝有分解作用。
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其他能阻止Aβ沉积的物质包括刚果红、烟碱、6-烷基-甲基溴化吡啶、氨苯乙酸汞(APMA)等。其作用机制为同Aβ结合以阻止Aβ聚集沉积，如刚果红；或促使Aβ的降解，比如integrin。上述物质阻止Aβ沉积尚处于动物实验阶段，但这些基础性研究已成为药物开发的目标。
另外对于已发病患者的精神和行为异常的治疗也是重要方面。抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药及镇静催眠药均可以用于治疗AD的精神和行为异常。由于AD的病因不明，目前临床多采用多方位的综合治疗措施，即将改善认知功能的药物与延缓AD进程的神经保护药物合用。近20年来，对AD的研究进展迅速，随着对AD病因及发病机制的进一步认识，必将提供更多的药物作用靶位，为将来彻底防止或治愈AD提供依据。
(罗璨 石京山), http://www.100md.com(罗璨；石京山)
■改善认知功能
AD胆碱能假说认为，AD患者脑内胆碱神经元受损明显，特别是前脑Meynert基底神经核和中隔区的胆碱神经元。这些脑区胆碱乙酰基转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酸酶(AchE)活性降低，而乙酰胆碱递质与AD的认知功能损害，特别是记忆障碍密切相关，如提高脑内乙酰胆碱递质水平，记忆功能也得到改善。能改善胆碱能功能缺陷的药物有乙酰胆碱(Ach)前体类药物、胆碱能受体激活剂、AchE释放剂、胆碱酯酶抑制剂。其中，前3类药物目前均在研制中，效果不肯定。后者为临床常用。AD除胆碱能系统功能异常外，还有去甲肾上腺素(NE)能、5-羟色胺(5-HT)能和神经肽等缺陷，人们希望通过对这些神经递质的调节而治疗AD。
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目前已在临床应用，对认知功能有确切改善作用的药物有：他克依西隆，多奈哌齐尔等。特别值得一提的是，中国科学院上海药物研究所从石杉科千层塔中提取的一种生物碱(胆碱酸酶抑制剂)，石杉碱甲(HuperzineA)，经临床验证对AD有肯定疗效，而且不良反应少，目前已应用于AD的治疗。
还有一类用于神经递质的替代治疗的药物。目前正在研制中的有单胺类药物有司来吉兰及可乐定。司来吉兰系B型单胺氧化酶抑制剂，在欧洲一些国家是认可的痴呆治疗药物，美国也有用此药治疗痴呆，该药可能具有抗氧化或神经保护作用，可减缓AD的进展；神经肽类如促肾上腺皮质激素(ACTH)及加压素；谷氨酸能类药物如米拉醋胺和D一环丝氨酸。
■延缓发病
由于AD的确切病因及发病机制不明，针对目前已知的与AD发病相关的各种因素采取的药物治疗目的是通过神经保护作用阻止神经元的退行性变的进展，使残存的神经元发挥正常的功能。
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雌激素 研究发现，使用雌激素的妇女AD的发病率明显低于未使用雌激素的妇女的发病率，使用雌激素的老年妇女患AD的危险性明显低于那些没有服用过雌激素的妇女。雌激素能够降低老年妇女患AD的发病率的可能机制是：海马和胆碱能神经元上有激素受体，雌激素具有抗氧化能力，可减少淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤、促进神经生长因子的释放及神经元的修复功能、防止神经细胞死亡。但雌激素可能仅对早期病人有效。
抗炎药 流行病学研究发现，非甾体类抗炎药对AD有保护作用，随着非甾体类抗炎药使用年限增加，AD患病的危险性下降。尽管许多研究表明抗炎药通过抑制老年斑和神经纤维缠结而起作用，但Netland提出非甾体类抗炎药能明显抑制Aβ诱导的小胶质细胞反应，而小胶质细胞可产生IL-l并参与了老年斑的形成。非甾体类抗炎药在AD中的作用机制仍有诸多争议，目前较为公认的环节是对IL-l诱导产生的IL-6、PG、β-APP等成分的显著抑制。适于长期使用的副作用较小的非甾体类抗感染药是AD治疗药物开发的一个方向，目前，选择性较高的环氧酶Ⅱ抑制剂正在研制之中。除此类药外，目前提出可用于AD治疗的抗炎药还有氯喹、金属鳌和剂D-青霉胺和去铁胺、氨苯砜和秋水仙碱等。
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抗氧化剂 随着AD病情的进展，脑内氧应激及自由基损伤也不断加重，故抗化治疗也成为AD治疗研究的一个热点。大量自由基可以损伤细胞膜、细胞器和酶的功能并使DNA发生突变、交朕、单链断裂等结构和功能改变。还能促进β-淀粉样蛋白沉积及加重线粒体损伤，从而导致更多自由基释放。在脑中减少自由基生成的药物和保护神经元免受自由基影响的药物有可能减慢病变的过程，因此，抗氧化剂可能有治疗AD的作用。北美的一项多中心的临床观察证明自由基清除剂Egb-761对于AD痴呆患者的认知功能有明确的改善作用。维生素E和丙炔苯丙胺均为抗氧化剂，具有自由基代谢的神经保护作用。美国国立卫生研究院对患者应用丙炔苯丙胺的一篇报告表明其对AD有阳性效果。在与他克林的联合应用研究中，显示他克林的疗效在加入丙炔苯丙胺以后增强。其他的自由基清除剂还有：去铁敏、退黑素、艾地苯醌和甲磺酸替拉扎特等。
神经营养因子 神经营养因子是存在于哺乳动物体内的一种天然物质，具有促进神经元生长、分化、存活和修复损伤的作用，是突触可塑性的介导剂和修饰剂。其治疗机制是刺激神经元合成必需的神经递质和重塑变性神经元的突触联系，已成为当前治疗神经退行性变疾病的重要途径。在AD研究中应用最多的是神经生长因子(NGF)，它可以AD模型基底前脑胆碱能神经元的退行性变。但完整的NGF很难通过血脑屏障，希望设计NGF活性肽以通过血脑屏障，或采用载体或通过外科移植等方式将NGF直接导入基底前脑。其他效果较为肯定的还有AIT-082和脑源性神经营养因子。
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促神经细胞代谢药 葡萄糖的转运和利用随年龄增长而降低，在AD患者更为显著。促神经细胞代谢药能够促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，提高注意力、学习能力及记忆力。许多动物实验表明这一类药物能够改善动物完成学习和记忆任务的能力，推测临床使用可以改善患者的认知障碍。常用的有海得琴和促智药。海得琴是一种α-肾上腺素受体阻滞剂，用于治疗各种痴呆和衰老引起的认知障碍，但临床资料未显示确切疗效。促智药是一类GABA衍生物，吡拉西坦是这类药中研究最多的药物。早期的动物实验表明，此药对于学习和记忆功能有积极作用，使用PET扫描也证实使用此药时对葡萄糖代谢有改善，还可降低血小板活性和血细胞对血管壁的附着，改善微循环。但临床使用的效果却不像动物实验那样令人兴奋，目前有人倾向于大剂量使用可能有效。同类产品还有奥拉西坦、奈非西坦、阿尼西坦及普拉西坦。爱维治是一种脱蛋白小牛血液提取物，可加强葡萄糖和氧的转运，提高葡萄糖的利用，对轻至中度病人认知功能有一定改善作用。
钙通道拮抗剂 AD患者细胞内钙升高，活化核酸内切酶，激活Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ，造成神经元损伤和凋亡。动物实验表明钙离子拮抗剂维拉帕米可以改善AD模型动物的行为障碍。尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好的效果。有不少研究报道钙离子拮抗剂还可以改善学习和记忆功能，延缓认知功能的下降过程。常用的钙离子拮抗剂有尼莫地平、氟桂嗪等。
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阻止Aβ产生及沉积的药物在AD患者的脑组织中，有大量的淀粉样蛋白沉积，对细胞膜、突触及轴索产生损害作用，在AD的发病机制中起着重要的作用。因此，阻止淀粉样蛋白的合成和沉积的药物在AD的治疗中是很有潜力的。
Schenk等报道AD小鼠脑中的淀粉样物质沉积可以被Aβ疫苗所阻止。此疫苗可以提高小鼠的学习记忆能力，而且包括人在内的许多动物对疫苗可以耐受。目前该疫苗以用Ⅰ期临床实验，但不能肯定人类是否可以像小鼠一样对Aβ1-42作出强有力的免疫反应。另外，由于目前仍未弄清老年斑究竟是引起AD中神经元功能异常和死亡的原因，还是只是AD的产物，该疫苗对人类AD是否真正有效颇受质疑。
Vekrellis宣称，一种被称为nsulin的酶可以在Aβ聚集形成不溶性斑块前裂解Aβ。Soto等设计一个含11个氨基酸的抗β折叠肽链(iAβll)，能与Aβ高亲和性地结合，降低Aβ的疏水性。体外培养和动物实验证实iAβ11能有效阻止Aβ形成折叠，因此能明显抑制Aβ的沉积。随后，Soto等从iAβ11衍生物中挑选出作用更强的iAβ5(含5个氨基酸)，体外实验证明，它不仅能有效阻止Aβ纤维丝的形成，而且对预形成的纤维丝有分解作用。
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其他能阻止Aβ沉积的物质包括刚果红、烟碱、6-烷基-甲基溴化吡啶、氨苯乙酸汞(APMA)等。其作用机制为同Aβ结合以阻止Aβ聚集沉积，如刚果红；或促使Aβ的降解，比如integrin。上述物质阻止Aβ沉积尚处于动物实验阶段，但这些基础性研究已成为药物开发的目标。
另外对于已发病患者的精神和行为异常的治疗也是重要方面。抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药及镇静催眠药均可以用于治疗AD的精神和行为异常。由于AD的病因不明，目前临床多采用多方位的综合治疗措施，即将改善认知功能的药物与延缓AD进程的神经保护药物合用。近20年来，对AD的研究进展迅速，随着对AD病因及发病机制的进一步认识，必将提供更多的药物作用靶位，为将来彻底防止或治愈AD提供依据。
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