对现行GMP再完善的探讨
继实施GMP(药品生产质量管理规范)认证之后，我国正酝酿对药品生产企业推行更严格的操作规范，即CGMP(动态药品生产管理规范)认证制度。
我国现行的GMP是世界卫生组织针对发展中国家制定的，从硬件上讲，企业只要是通过了，与CGMP对硬件的要求差距并不是很远。但是，CGMP更强调的是过程的真实性，还有认证后的日常执行。要实施一个高水平的、完善的GMP，真正的挑战不在于认证，而是在于认证以后的日常控制。美国FDA的现场检查就是以对细节和对实施过程的“挑剔”为主要内容，他们遵循的原则是保证患者的健康不受潜在危险的损害。
药品生产企业只有在实施GMP过程中，做到“全过程、全方位、全员参与”，才能使得所生产的药品质量“稳定、可靠、优质”。目前，从我国药品生产企业实施GMP情况来看，不少企业的GMP理念仍停滞在“过关、达标、免责”的层面，应付“评估、检查、认证”的思想普遍存在，其原因是多方面的，但GMP本身存在的一些问题也是导致我国药品生产企业对GMP理念理解不深的一个主要因素。本文作者从学术和专业的角度对此进行了探讨，值得企业研究和借鉴，也会对我国企业下一步实施CGMP认证起到一定的参考作用。
, 百拇医药
——编者按
■现行GMP存在的不足
系统整合性不足。现行GMP把药品生产企业内部的系统分为机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告、自检等几个要素。各个要素没有一个统一的分类标准，既按硬件、软件和湿件分厂房设施和设备、文件和人员进行分类，又按过程分生产管理、质量管理、验证、产品销售、投诉等进行分类。过程应包含要素，要素也应是过程中的关键点，过程和要素不是平行的关系，更不能有交叉。而现行GMP只是将这些要素简单罗列，各自强调要点，彼此孤立，没有从过程和整体上理顺和协调，过程与要素联系的界面不平整，没有形成一个有序的、有层次的系统。
识别客户的需求不足。所谓的产品质量有两个方面含义，一是产品在研究开发、生产和经营过程中满足所规定的一切技术细节的标准要求，二是满足客户的需要。现行GMP从药品的生产阶段开始进行控制，局限于药品形成过程的质量管理，把物料采购、生产管理、质量管理、自检等作为管理的对象。虽然，GMP认为药品质量是生产出来的，而不是检验出来的，强调生产过程的工作质量控制，但是在质量管理的观念上，忽视客户的需要和期望。药品的质量和生产过程的工作质量不仅要符合标准，更重要的是要得到客户的认可。如果不能识别客户的需求，导致的后果就是，其一，药品设计和开发质量没有进行控制，即使后来再完善、再严格的生产质量控制也无法保证能始终生产出满足顾客的需求和期望的药品。其二，企业实施GMP的推动力不足。在我国，企业实施GMP的推动力主要来自政府或政府相关部门的督促，这个力量非常有限，如果能在GMP中，引入客户需求因素，即生产企业识别顾客的需求和期望，转化为工程和技术上的具体要求，让企业实施GMP也成为满足客户对产品质量要求和期望的一部分，就能够使客户成为推动企业实施GMP的推动力，而这个推动力远比来自政府的更为强大和有效。
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质量管理系统封闭。药品生产企业的生产活动不是孤立的，生产活动要涉及大量的来自企业外部的资源，如原料、辅料和包装材料等。从质量体系的整体性来看，原料、辅料和包装材料质量水平的下限就是本企业生产药品质量水平的上限，也就是说生产原料、辅料和包装材料企业的质量管理体系水平必须与本企业相匹配，否则，即使本企业质量管理体系的水平再高，所生产的产品的质量水平也不可能超过原料、辅料和包装材料的质量水平。而GMP把企业作为一个封闭的系统，只把与供应商的关系定位在原辅材料的采购这个层面上。但实际上，企业的质量管理体系为内部环境，物料供应商为系统的外部环境，企业与外部环境是相互影响、相互作用的，内外部环境之间质量活动是互动的、彼此促进和制约的。因此，选择一个具有质量保证能力的供应商非常重要，因此，必须对供应商的质量管理体系进行全面审计。
企业最高负责人的责任缺位。现行的GMP从静态上对企业负责人作出了学历、经验、组织能力等要求，但没有突出企业最高领导在GMP实施过程中的作用。实际上，GMP在企业的实施，也是企业文化建设的一个重要组成部分。GMP在推行过程中肯定会遇到相当大的阻力，多年的GMP实践活动也证明了这一点，要突破这个阻力，或者要突破旧的文化，企业最高领导人的态度和决心非常重要，否则即使实施了GMP，也只会使这个工作停留在表面。GMP在一定程度上虽然体现了全员参与的要求，如全体员工必须树立质量观念，对所有生产环节进行类似的PDCA循环，也从微观的角度对企业内部的质量管理体系进行审核，提出定期自检的要求，即按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查等。但是，由于企业所处的内外部环境是不断变化的，质量管理体系不仅需要从微观上进行内部审核，还需要从宏观上对质量管理体系所处的内外环境进行评审，以保持质量管理体系的有效性、适宜性、持续性，这个工作，如果没有企业最高负责人的大力支持和参与，是不可能取得成功的。
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文件层次不清晰。所谓文件，就是指企业在药品生产和质量管理活动中所遵循的标准、程序、职责，并形成的记录、标识、凭证。GMP文件系统把文件分为标准和记录两大方面，标准分为技术标准、管理标准和工作标准，各标准再进行细分；记录则是对所有过程的记载，以满足产品质量追溯的需要。文件规定了所有与生产质量管理相关的程序、办法、规定，在所有的环节都要有对应的文件，力求全面，因此，系统庞大，数量巨大，岗位操作法和标准操作规程(SOP)则是典型代表。由于文件数量众多，层次和结构不清晰，企业员工在微观上虽然熟悉所在岗位职责和标准操作规程，但不太容易从宏观上了解企业的总体质量要求、方针政策以及质量目标，这不利于员工质量意识的强化和提高，也不利于企业迅速有效地展开对外的质量管理文化交流。
■完善现行GMP的探讨
整合过程系统。应以过程为基础，把过程视为一个整体。把过程系统分解为四个子过程系统，即管理职责，资源管理、产品实现、测量和改进。GMP中的机构与人员、厂房与设施、设备、物料等是生产药品的资源；GMP中的生产管理、质量管理、产品销售是药品实现的过程；GMP中的验证、投诉、自检是过程系统改进和保持有效的手段，把机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告、自检等要素有机地分配到这个过程系统的各个子过程系统中去，从资源、实现过程、体系改进和保持的角度划分系统的要素，对质量管理系统进行整合，加强各要素间相互联系、相互作用。每个子过程系统都要求进行各自的PDCA循环，追求每个子过程系统的有效性，同时综合四个子过程系统，追求整个系统过程的有效性和效率。
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将药品设计质量和生产质量管理过程相匹配。优质产品首先是设计出来的，然后才是生产出来的。一个完整的质量管理标准不仅重视生产过程的控制，而且把产品的设计和开发考虑在内，对产品的研发、设计、生产、质量、审核、售后各阶段综合考虑。质量概念不仅仅停留或限制在检验结果上，全面考虑企业实施的所有质量管理活动，把质量管理活动延伸到满足顾客的需求和期望，以顾客的需求和期望为中心，识别顾客的需求和期望是设计和开发阶段。因此，设计和开发阶段是质量保证工作的开始，完善开发和设计过程，从而把设计与开发和生产质量管理、销售等过程综合成一个完整的系统，形成系统的质量保证能力，满足顾客的需求和期望，实现组织的质量方针和质量目标。药品的设计和开发的过程可以通过验证管理活动进行完善，验证活动中的预确认(或设计确认)在这个工作中将起着非常重要的作用。
构建开放的质量管理系统。以客户的需求和期望为导向，把供应商和顾客作为一个利益的共同体。将客户、供应商和本企业作为一个大系统，在企业、供应商与顾客之间，以产品为中心，将产品实现活动前后延伸，构成一个开放的质量管理系统。在这个开放的质量管理系统运作中，依靠利益的纽带，加强与供应商的联系，加强对供应商质量管理体系的审计，使得供应商的质量管理体系和本企业的质量管理体系相匹配，从而使得供应商所提供的物料不能对本企业的产品产生不良影响。利用以顾客为关注焦点，识别顾客需求和期望，给企业内部质量管理的革新施加压力或增加动力，改进本企业的质量管理体系或水平，生产出高质量的产品。
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建立层次清晰、通用性强的文件系统。现行的GMP主要包括三个部分：硬件、软件和湿件的管理，相比而言，它特别强调硬件管理，软件和湿件管理要求相对较少。实际情况也是这样，药品生产企业在实施GMP改造过程中，十分重视硬件的配置和改造，但是没有足够重视软件的管理工作。认为文件系统的编制和执行是质量管理部门的事情，以致制定的文件自相矛盾，没有严格的、清晰的运行轨迹，缺少必要的、科学的论证，自然也就无法保证质量管理体系运行的持续有效。虽然，企业的质量管理文件及系统没有统一的模式，但一般而言，企业文件按纵向分为质量手册、质量方针和质量目标、程序文件、作业指导文件和记录。质量手册是企业的质量总纲，作为质量管理的指南，亦可用于对外交流，是第一层次文件。质量方针和质量目标是质量管理贯彻和努力的目标，成为第二层次文件。程序文件为第三层次的文件，规定统一完成活动或过程的信息的文件，保证一致性，不受人员尤其是管理者主观因素的影响。作业指导文件和记录则是第四层次的文件，满足具体岗位操作和产品追溯的需要，提供客观证据。整个条理清晰，立体感强，既能满足企业内部质量管理体系运行的需要，又能按照文件的受控程度进行对外交流。企业应结合自身实际，制定切合实际的质量手册、质量方针、质量目标，形成企业自己的文化，同时继续保留工作标准文件，使文件系统既方便企业对外交流，又具有可操作性。
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强调最高领导者的引领作用。最高领导者虽然不必在质量管理工作中事无巨细，事必躬亲，但是必须从宏观上对质量管理工作进行指导，对GMP质量管理文化的建立进行引领，对企业的内外质量环境进行考核评审，识别客户的需求，分析企业本身优劣势，制定适合本企业组织特点的质量方针，策划的质量目标，建立共同的价值理念，合理分工授权，配备必要的资源，为企业全员实施GMP创造物质和人文条件。最高管理者应定期对质量管理体系，包括内外质量环境，进行系统的评价，发现改进的机会，确定变更的需要，在GMP中，应把这种最高领导者管理评审和自检过程相结合，从宏观上和微观上定期对企业的质量管理体系检查考核，发现问题，及时纠正，保持质量管理体系的有效性、适宜性、充分性。
中国药科大学商学院 梁毅
江苏省食品药品监管局药品认证中心 蔡江波, 百拇医药(梁毅；蔡江波)
我国现行的GMP是世界卫生组织针对发展中国家制定的，从硬件上讲，企业只要是通过了，与CGMP对硬件的要求差距并不是很远。但是，CGMP更强调的是过程的真实性，还有认证后的日常执行。要实施一个高水平的、完善的GMP，真正的挑战不在于认证，而是在于认证以后的日常控制。美国FDA的现场检查就是以对细节和对实施过程的“挑剔”为主要内容，他们遵循的原则是保证患者的健康不受潜在危险的损害。
药品生产企业只有在实施GMP过程中，做到“全过程、全方位、全员参与”，才能使得所生产的药品质量“稳定、可靠、优质”。目前，从我国药品生产企业实施GMP情况来看，不少企业的GMP理念仍停滞在“过关、达标、免责”的层面，应付“评估、检查、认证”的思想普遍存在，其原因是多方面的，但GMP本身存在的一些问题也是导致我国药品生产企业对GMP理念理解不深的一个主要因素。本文作者从学术和专业的角度对此进行了探讨，值得企业研究和借鉴，也会对我国企业下一步实施CGMP认证起到一定的参考作用。
, 百拇医药
——编者按
■现行GMP存在的不足
系统整合性不足。现行GMP把药品生产企业内部的系统分为机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告、自检等几个要素。各个要素没有一个统一的分类标准，既按硬件、软件和湿件分厂房设施和设备、文件和人员进行分类，又按过程分生产管理、质量管理、验证、产品销售、投诉等进行分类。过程应包含要素，要素也应是过程中的关键点，过程和要素不是平行的关系，更不能有交叉。而现行GMP只是将这些要素简单罗列，各自强调要点，彼此孤立，没有从过程和整体上理顺和协调，过程与要素联系的界面不平整，没有形成一个有序的、有层次的系统。
识别客户的需求不足。所谓的产品质量有两个方面含义，一是产品在研究开发、生产和经营过程中满足所规定的一切技术细节的标准要求，二是满足客户的需要。现行GMP从药品的生产阶段开始进行控制，局限于药品形成过程的质量管理，把物料采购、生产管理、质量管理、自检等作为管理的对象。虽然，GMP认为药品质量是生产出来的，而不是检验出来的，强调生产过程的工作质量控制，但是在质量管理的观念上，忽视客户的需要和期望。药品的质量和生产过程的工作质量不仅要符合标准，更重要的是要得到客户的认可。如果不能识别客户的需求，导致的后果就是，其一，药品设计和开发质量没有进行控制，即使后来再完善、再严格的生产质量控制也无法保证能始终生产出满足顾客的需求和期望的药品。其二，企业实施GMP的推动力不足。在我国，企业实施GMP的推动力主要来自政府或政府相关部门的督促，这个力量非常有限，如果能在GMP中，引入客户需求因素，即生产企业识别顾客的需求和期望，转化为工程和技术上的具体要求，让企业实施GMP也成为满足客户对产品质量要求和期望的一部分，就能够使客户成为推动企业实施GMP的推动力，而这个推动力远比来自政府的更为强大和有效。
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质量管理系统封闭。药品生产企业的生产活动不是孤立的，生产活动要涉及大量的来自企业外部的资源，如原料、辅料和包装材料等。从质量体系的整体性来看，原料、辅料和包装材料质量水平的下限就是本企业生产药品质量水平的上限，也就是说生产原料、辅料和包装材料企业的质量管理体系水平必须与本企业相匹配，否则，即使本企业质量管理体系的水平再高，所生产的产品的质量水平也不可能超过原料、辅料和包装材料的质量水平。而GMP把企业作为一个封闭的系统，只把与供应商的关系定位在原辅材料的采购这个层面上。但实际上，企业的质量管理体系为内部环境，物料供应商为系统的外部环境，企业与外部环境是相互影响、相互作用的，内外部环境之间质量活动是互动的、彼此促进和制约的。因此，选择一个具有质量保证能力的供应商非常重要，因此，必须对供应商的质量管理体系进行全面审计。
企业最高负责人的责任缺位。现行的GMP从静态上对企业负责人作出了学历、经验、组织能力等要求，但没有突出企业最高领导在GMP实施过程中的作用。实际上，GMP在企业的实施，也是企业文化建设的一个重要组成部分。GMP在推行过程中肯定会遇到相当大的阻力，多年的GMP实践活动也证明了这一点，要突破这个阻力，或者要突破旧的文化，企业最高领导人的态度和决心非常重要，否则即使实施了GMP，也只会使这个工作停留在表面。GMP在一定程度上虽然体现了全员参与的要求，如全体员工必须树立质量观念，对所有生产环节进行类似的PDCA循环，也从微观的角度对企业内部的质量管理体系进行审核，提出定期自检的要求，即按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查等。但是，由于企业所处的内外部环境是不断变化的，质量管理体系不仅需要从微观上进行内部审核，还需要从宏观上对质量管理体系所处的内外环境进行评审，以保持质量管理体系的有效性、适宜性、持续性，这个工作，如果没有企业最高负责人的大力支持和参与，是不可能取得成功的。
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文件层次不清晰。所谓文件，就是指企业在药品生产和质量管理活动中所遵循的标准、程序、职责，并形成的记录、标识、凭证。GMP文件系统把文件分为标准和记录两大方面，标准分为技术标准、管理标准和工作标准，各标准再进行细分；记录则是对所有过程的记载，以满足产品质量追溯的需要。文件规定了所有与生产质量管理相关的程序、办法、规定，在所有的环节都要有对应的文件，力求全面，因此，系统庞大，数量巨大，岗位操作法和标准操作规程(SOP)则是典型代表。由于文件数量众多，层次和结构不清晰，企业员工在微观上虽然熟悉所在岗位职责和标准操作规程，但不太容易从宏观上了解企业的总体质量要求、方针政策以及质量目标，这不利于员工质量意识的强化和提高，也不利于企业迅速有效地展开对外的质量管理文化交流。
■完善现行GMP的探讨
整合过程系统。应以过程为基础，把过程视为一个整体。把过程系统分解为四个子过程系统，即管理职责，资源管理、产品实现、测量和改进。GMP中的机构与人员、厂房与设施、设备、物料等是生产药品的资源；GMP中的生产管理、质量管理、产品销售是药品实现的过程；GMP中的验证、投诉、自检是过程系统改进和保持有效的手段，把机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告、自检等要素有机地分配到这个过程系统的各个子过程系统中去，从资源、实现过程、体系改进和保持的角度划分系统的要素，对质量管理系统进行整合，加强各要素间相互联系、相互作用。每个子过程系统都要求进行各自的PDCA循环，追求每个子过程系统的有效性，同时综合四个子过程系统，追求整个系统过程的有效性和效率。
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将药品设计质量和生产质量管理过程相匹配。优质产品首先是设计出来的，然后才是生产出来的。一个完整的质量管理标准不仅重视生产过程的控制，而且把产品的设计和开发考虑在内，对产品的研发、设计、生产、质量、审核、售后各阶段综合考虑。质量概念不仅仅停留或限制在检验结果上，全面考虑企业实施的所有质量管理活动，把质量管理活动延伸到满足顾客的需求和期望，以顾客的需求和期望为中心，识别顾客的需求和期望是设计和开发阶段。因此，设计和开发阶段是质量保证工作的开始，完善开发和设计过程，从而把设计与开发和生产质量管理、销售等过程综合成一个完整的系统，形成系统的质量保证能力，满足顾客的需求和期望，实现组织的质量方针和质量目标。药品的设计和开发的过程可以通过验证管理活动进行完善，验证活动中的预确认(或设计确认)在这个工作中将起着非常重要的作用。
构建开放的质量管理系统。以客户的需求和期望为导向，把供应商和顾客作为一个利益的共同体。将客户、供应商和本企业作为一个大系统，在企业、供应商与顾客之间，以产品为中心，将产品实现活动前后延伸，构成一个开放的质量管理系统。在这个开放的质量管理系统运作中，依靠利益的纽带，加强与供应商的联系，加强对供应商质量管理体系的审计，使得供应商的质量管理体系和本企业的质量管理体系相匹配，从而使得供应商所提供的物料不能对本企业的产品产生不良影响。利用以顾客为关注焦点，识别顾客需求和期望，给企业内部质量管理的革新施加压力或增加动力，改进本企业的质量管理体系或水平，生产出高质量的产品。
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建立层次清晰、通用性强的文件系统。现行的GMP主要包括三个部分：硬件、软件和湿件的管理，相比而言，它特别强调硬件管理，软件和湿件管理要求相对较少。实际情况也是这样，药品生产企业在实施GMP改造过程中，十分重视硬件的配置和改造，但是没有足够重视软件的管理工作。认为文件系统的编制和执行是质量管理部门的事情，以致制定的文件自相矛盾，没有严格的、清晰的运行轨迹，缺少必要的、科学的论证，自然也就无法保证质量管理体系运行的持续有效。虽然，企业的质量管理文件及系统没有统一的模式，但一般而言，企业文件按纵向分为质量手册、质量方针和质量目标、程序文件、作业指导文件和记录。质量手册是企业的质量总纲，作为质量管理的指南，亦可用于对外交流，是第一层次文件。质量方针和质量目标是质量管理贯彻和努力的目标，成为第二层次文件。程序文件为第三层次的文件，规定统一完成活动或过程的信息的文件，保证一致性，不受人员尤其是管理者主观因素的影响。作业指导文件和记录则是第四层次的文件，满足具体岗位操作和产品追溯的需要，提供客观证据。整个条理清晰，立体感强，既能满足企业内部质量管理体系运行的需要，又能按照文件的受控程度进行对外交流。企业应结合自身实际，制定切合实际的质量手册、质量方针、质量目标，形成企业自己的文化，同时继续保留工作标准文件，使文件系统既方便企业对外交流，又具有可操作性。
, 百拇医药
强调最高领导者的引领作用。最高领导者虽然不必在质量管理工作中事无巨细，事必躬亲，但是必须从宏观上对质量管理工作进行指导，对GMP质量管理文化的建立进行引领，对企业的内外质量环境进行考核评审，识别客户的需求，分析企业本身优劣势，制定适合本企业组织特点的质量方针，策划的质量目标，建立共同的价值理念，合理分工授权，配备必要的资源，为企业全员实施GMP创造物质和人文条件。最高管理者应定期对质量管理体系，包括内外质量环境，进行系统的评价，发现改进的机会，确定变更的需要，在GMP中，应把这种最高领导者管理评审和自检过程相结合，从宏观上和微观上定期对企业的质量管理体系检查考核，发现问题，及时纠正，保持质量管理体系的有效性、适宜性、充分性。
中国药科大学商学院 梁毅
江苏省食品药品监管局药品认证中心 蔡江波, 百拇医药(梁毅；蔡江波)